塞来替尼的耐受性(塞来替尼的耐药性)

间变性淋巴激酶基因重排的非小细胞肺癌对ALK抑制剂克唑替尼敏感，但总是产生耐药性。塞替尼是一种新的ALK抑制剂，在临床前研究中表明比唑替尼具有更强的抗肿瘤作用。在这项1期研究中，我们每天对患有ALK基因改变的晚期癌症患者口服50-750毫克的塞来替尼。在研究的延长阶段，患者接受了更大的耐受剂量。

对患者进行评估，以确定塞来替尼的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。在塞来替尼治疗前进行肿瘤活检，以确定克唑替尼治疗期间一组疾病进展的非小细胞肺癌患者的ALK耐药突变。结果：共有59名患者进入剂量增加阶段。西替尼的耐受剂量为750毫克；一天一次。剂量受限的毒性事件包括腹泻、呕吐、脱水、转氨酶水平升高和低磷血症。

这个阶段之后是扩张阶段，在这个阶段中又有71名患者接受了治疗，共计130名患者。在114名每天接受至少400毫克塞来替尼治疗的非小细胞肺癌患者中，总有效率为58% (95%置信区间[CI]为48至67)。在之前接受克唑替尼治疗的80名患者中，缓解率为56% (95%置信区间，45至67)。在ALK的多重耐药突变患者和未检测到突变的患者中观察到反应。

结论：沙雷替尼在ALK重排的晚期非小细胞肺癌患者中高度活跃，包括克唑替尼治疗期间疾病进展的患者，无论ALK是否存在耐药突变。舍替尼是由诺华公司开发和生产的。2018年，该药进入中国市场。舒地尼胶囊多少钱？因为是进口原药，国内的舒地尼价格很贵。幸运的是，国外有仿制药Sertinib。目前国内面临经济压力的患者更倾向于在国外服用非专利的舍替尼药物。

塞来替尼的耐药性

舍替尼已被广泛证明对最常见的克唑替尼耐药突变具有高活性，包括L1196M、G1269A和S1206Y。舍替尼还具有抗I1171T和V1180L二次突变细胞系的活性，这赋予了它对克唑替尼和艾乐替尼的抗性。然而，如果观察到克唑替尼和其他靶向治疗，如果ALK长期暴露于塞洛替尼，阳性细胞将获得耐药性，这将决定疾病的进展并限制其长期疗效。

对Seretinib上疾病进展期间获得的活检样本中的肿瘤组织进行的分子分析显示，11个样本中有5个样本在G1202或F1174处存在新的获得性突变。此外，在同一患者的两个不同活检部位发现了两种不同的血清型耐药突变，凸显了血清型耐药机制的异质性。

如上所述，突变G1202R被定位到ALK的溶剂暴露区域，其中较大的带电侧链被认为引起大多数ALK抑制剂的空间位阻。在ASCEND-1研究中，发现G1202R患者对塞来替尼无反应。这种突变的存在赋予了对塞来替尼的耐药性，而F1174C/L突变位于C螺旋的C端附近，可能稳定增加ALK ATP结合亲和力的活性构象。东川等人鉴定的ALK突变G1123S和ALK阳性非小细胞肺癌患者获得了对塞来替尼的耐药性。富含甘氨酸环中密码子1123的这种突变似乎阻断了空间中三磷酸腺苷的结合和/或改变了富含甘氨酸环的动力学，从而导致对ALK抑制剂的干扰。

最近，来自ALK阳性非小细胞肺癌患者的大量重复活检已经通过深入的分子表征进行了表征，从而为不同ALK抑制剂(包括塞来替尼)治疗期间的耐药性机制提供了新的基本见解。总的来说，ALK抗性突变代表了下一代ALK抑制剂之后的主要抗性机制。

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