一个EGFR突变亚裔患者的穿刺活检的治疗过程及借鉴

靶向治疗大大延长了晚期EGFR突变肺腺癌患者的生存期，但耐药问题一直困扰着患者。虽然奥希替尼可以克服一、二代EGFR靶向药物耐药，但奥希替尼也难免会面临耐药。奥希替尼耐药后怎么办，一起往下看。四川省人民医院四川省医学科学院肿瘤科蓝海涛

国际知名杂志《肺》报道了亚洲EGFR突变患者的治疗过程，可为广大患者提供参考。

01 耐药后，组织与液体活检一样重要

患者是一名 69 岁的亚裔女性，从未吸烟。2014 年 7 月，她接受了背部和臀部疼痛的检查。发现左下叶有肿瘤，右侧坐骨有转移。左下叶肿瘤的 CT 引导活检用于诊断低分化肺腺体。癌症，EGFR 突变，阴性。患者接受厄洛替尼治疗，病情部分缓解，症状好转。

连续应用厄洛替尼13个月后，患者左下叶出现新病灶，骨转移也再次进展。患者再次接受活检，这次是右侧盆腔软组织转移，并进行了血液检查。

结果右侧盆腔软组织转移活检结果仍为EGFR突变阴性，但检测结果为阳性。

基于此，患者于2015年11月开始接受奥希替尼治疗，病情再次缓解，症状好转。

患者朋友们注意了，这个病例说明了穿刺活检的局限性。针刺活检获得的肿瘤组织受到肿瘤异质性的限制和影响。穿刺活检的结果有时不能反映患者肿瘤的全貌。这时候检测就很重要了，可以在一定程度上克服肿瘤异质性造成的假阴性。.

患者针刺活检病例报告阴性，试验阳性，接受奥希替尼治疗，疗效良好。那么仅在耐药后检测就足够了吗？不，组织活检仍然很重要。为什么？我们将通过继续阅读该患者的故事来了解。

在患者对靶向治疗耐药后进行组织活检和检测，如下图：

02 奥希替尼耐药，免疫疗法可力挽狂澜

接受奥希替尼12个月后，患者再次耐药，左侧骨盆出现新病灶，累及骨骼。医生又对患者左侧盆腔软组织转移灶进行了活检，也进行了检测。

患者朋友们已经注意到，奥希替尼耐药后再次活检非常重要，因为必须明确耐药机制，才能有针对性。

目前报道的奥希替尼耐药机制和潜在靶向治疗如下图所示：

从上图可以看出，患者的组织活检和结果显示EGFR突变和顺式突变，是新发现的奥希替尼耐药突变。然而，我们目前不知道如何治疗这种耐药突变。为了安全起见，医生决定给患者实施培美曲塞+卡铂的化疗方案。

患者朋友再次注意到，当奥希替尼耐药且不适合靶向治疗时，化疗是一种可靠且稳定的治疗方案，可以阻止疾病的快速进展。另外，如果只是局部耐药，放疗等局部治疗方案也是可行的。

患者接受了3个周期的化疗，病情稳定，随后肿瘤继续进展。我该怎么办？这时候，奥希替尼耐药后的组织活检结果非常有帮助。事实证明，从之前的活检中获得的肿瘤组织除了基因检测外，还进行了 PD-L1 免疫组化。结果显示PD-L1的表达为70%。.

尽管活检结果显示患者的突变负荷（TMB）较低，但 PD-L1 却是高表达的。医生认为，如果没有标准治疗，患者可能会从免疫治疗中受益。因此，患者参加了（PD-1单克隆抗体）+（口服IDO-1抑制剂）临床试验。幸运的是，患者的病情在接受实验性免疫治疗后得到部分缓解，截至发稿时已处于缓解期5个月。

目前已经明确，驱动突变（如EGFR突变、ALK融合）一、的晚期肺腺癌患者不能从二线免疫治疗中获益，但是三线治疗后的免疫治疗呢？

本病例报告中，PD-L1高表达和EGFR突变患者在对三线治疗耐药后接受免疫治疗，至少5个月病情部分缓解，提示免疫治疗作为三线治疗的潜在价值适用于EGFR突变患者。

研究结果显示，在3线及后期PD-L1单克隆抗体治疗中，驱动突变阴性患者的客观缓解率和持续缓解时间仍优于驱动突变阳性患者。与驱动突变阳性患者的PD-L1相比，PD-L1≥25%

三线及后线患者接受PD-L1单抗治疗的疗效数据如下图所示：

从上图可以看出，有报道称，在接受EGFR靶向治疗的患者中，有14%的患者PD-L1表达>50%。这些PD-L1高表达的患者能否从三线后的免疫治疗中获益？PD-1/PD-L1单克隆抗体+IDO-1抑制剂联合免疫治疗能否提高EGFR突变患者免疫治疗的疗效？这些问题仍然没有答案。

临床分析

《肺》报道的EGFR突变型肺腺癌病例可归纳为奥希替尼耐药后的三个治疗点：

1. 注意重新活检。奥希替尼的耐药机制复杂多样。没有绝对多数的耐药机制。制定个性化的治疗计划需要通过活检来获取肿瘤信息。如果可能，最好同时进行。组织活检与检测，两种活检方式取长补短，相互确认，获得完整的肿瘤信息。

2. 化疗是一针神圣的针，许多克服奥希替尼耐药的治疗方案尚不成熟。当患者病情迅速进展或症状明显时，化疗可以控制病情的快速进展，并尝试其他实验性治疗方案，为患者争取时间。

3. 线后免疫治疗仍有机会。多线靶向治疗和化疗后，EGFR突变患者肿瘤中PD-L1的表达可能增加。这些具有高 PD-L1 表达的患者可能仍会继续进行免疫治疗。益处。