尼洛替尼改善伊马替尼耐药性(尼洛替尼缓解帕金森病症状的潜力)

伊马替尼的发现是癌症治疗的全新尝试，癌症可以选择性治疗。不幸的是，伊马替尼也产生了耐药性，耐药性的突变使激酶对伊马替尼不敏感。到目前为止，我们已经发现了30种突变，它们是基因序列中碱基对交换的结果。碱基对交换发生在许多种类的细胞中，这些细胞纯粹是由于意外或氧化损伤而改变的。这些突变发生在伊马替尼抑制的选择性压力下。最常见的耐药突变是卡口残基Thr315变成异亮氨酸。伊马替尼不能抑制突变，因为突变的氨基酸变大了。

因此，伊马替尼和非活性构象的有效组合所带来的选择性优势成为对耐药突变敏感性的劣势。随后，诺华开发了伊马替尼的后续药物，即结构相似的尼洛替尼26.28，提高了对伊马替尼的耐药性。

尼洛替尼对除突变为异亮氨酸的Thr314以外的所有其他耐药突变激酶都有良好的亲和力，并能稳定激酶的非活性构象。尼洛替尼的侧链是三氟甲基取代的芳香环和咪唑片段，可以更好地适应结合口袋，亲和力更高。亲和力推测是耐药性敏感性减弱的原因，因为它对从非活性构象到活性构象的轻微转变具有更好的耐受性。

尼洛替尼缓解帕金森病症状的潜力

一项新的研究发现，一种用于对抗慢性粒细胞白血病(CML)的药物也可能有效缓解帕金森病症状。在2017年开始的一项II期临床试验中，研究人员注意到这种名为尼洛替尼(商品名：Tasigna/Dacina)的药物增加了多巴胺的产生，防止了运动功能的下降。大多数参与者对此都有很好的容忍度。

尼替尼和[伊马替尼(商品名格列卫(美国)、格列卫(其他国家和地区)和格列卫)都是激酶抑制剂类抗癌药，均由诺华研发。尼洛替尼于2007年10月首次获批，目前用于治疗慢性和加速型费城染色体阳性CML。在这个治疗领域，伊马替尼比伊马替尼更有优势，将其视为“神药”似乎有些过了。

与伊马替尼相比，尼洛替尼对ABL激酶具有更高的结合亲和力和选择性。在对伊马替尼耐药或不耐受的患者中，51%获得了显著的细胞遗传学反应。因此，它给相当一部分对现有疗法耐药或耐受性差的慢性髓系白血病患者带来了希望。它被批准用于一线和线后慢粒，包括儿科患者。在同一临床试验中，与伊马替尼相比，4年总生存率有显著差异(96.7%对93.3%)。第五年，这一比例为93.7%至91.7%。