单克隆抗体贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的临床2期试验

胶质母细胞瘤仍然是最致命的肿瘤之一。即使经过积极的综合治疗，中位生存期也只有15个月左右。

在针对胶质母细胞瘤血管生成特征的靶向治疗思路指导下，研究人员先后开展了多款靶向血管内皮生长因子（VEGF）贝伐珠单抗治疗复发的人源化单克隆抗体治疗胶质母细胞瘤的2期临床试验。这些早期试验（以及在某些情况下，临床缓解）的磁共振成像 (MRI) 结果表明，目前尚无有效治疗方法的复发性胶质母细胞瘤患者的缓解率惊人且前所未有，导致美国美国食品和药物管理局 (FDA) 于 2009 年批准贝伐单抗用于治疗复发性胶质母细胞瘤。

然而，几乎与此同时，对贝伐单抗真正临床益处的怀疑也浮出水面。鉴于大多数患者的缓解持续时间较短，研究人员意识到，从影像学结果来看，大部分缓解也可能是由肿瘤相关的血管稳定作用引起的，而不是真正的抗肿瘤功效。

这本严肃的杂志发表了两项安慰剂对照、随机试验——针对胶质母细胞瘤的阿瓦斯汀 () 试验和放疗肿瘤学组 (RTOG) 0825 试验——旨在评估贝伐单抗加上最标准方案（放疗和替莫唑胺化疗）的临床益处) 用于治疗新诊断的胶质母细胞瘤。

两项试验使用几​​乎相同的设计，入选患者的特征相似。试验的主要终点是无进展生存期和总生存期。试验主要结局的一致性反映了试验设计的一致性。两项试验的结果显示，贝伐珠单抗治疗组的无进展生存期延长了3～4个月，但对总生存期无显着影响。

为什么无进展生存期的延长没有转化为总生存期的增加？最明显的解释是，安慰剂组中近一半的患者在复发时接受了贝伐珠单抗治疗。由于患者交叉，有可能稀释贝伐单抗的生存优势。相反，看似贝伐单抗对肿瘤进展影响不大，但实际上，当用MRI进行评估时，无进展生存期明显延长，凸显了贝伐单抗在减少肿瘤血管生成方面的作用。事实上，在引入贝伐单抗之前的其他试验中，替莫唑胺治疗组患者的生存时间仅比试验中略短。

虽然生存率仍然是评估疗效的标准，但也可以通过变量来评估临床获益，例如：生活质量和患者报告的其他结果，这些变量有可能用作促进 FDA 批准新药的标准。因此，患者报告的结果，例如生活质量和神经认知功能测量，在试验和试验中都被用作试验的次要终点。

试验表明，患者的生活质量和体力得到改善或保持较长时间。测试表明，生活质量和神经认知功能继续恶化。虽然数据收集、分析方法和手术切除范围的细节很微妙，但它们可能会影响结果。两次审判之间存在差异的原因仍然是一个谜。

上述差异既非微不足道，也非学术性的。如果贝伐单抗能够导致生活质量和身体状况的改善和维持，那么，无论其生存效果如何，将其应用于部分胶质母细胞瘤的初始治疗都会引起轩然大波。相反，如果贝伐单抗导致神经认知功能恶化，那么无疑不应将其作为初始治疗的一部分，尤其是在其生存效果未知的情况下。

我们应该去哪里？首先也是最紧迫的事情是与试验研究人员共享原始数据，独立研究机构（包括 FDA）应介入解决贝伐单抗对生活质量和神经认知功能的疗效问题。进一步的努力应该集中在识别成像标志物和生物标志物上，这些标志物和生物标志物可能是贝伐珠单抗治疗个体患者缓解的预测因素。

此外，考虑到抗 VEGF 药物对 MRI 成像结果的复杂影响，目前使用的患者报告结果的方法也受到质疑。需要在未来的神经胶质大师中识别和使用新的强大的成像和临床终点。细胞瘤的临床试验。

鉴于试验取得的进展，使用贝伐单抗可以增加肿瘤侵袭性，未来贝伐单抗治疗胶质母细胞瘤的试验还需要探索何时与其他可抑制胶质瘤侵袭的新药联合使用。活性问题（如 c-Met 抑制剂）。

最后需要指出的是，虽然存在不足，但贝伐单抗仍然是继替莫唑胺之外治疗胶质母细胞瘤最重要的单药。目前，针对该患者人群的治疗选择非常有限。正在进行和未来的试验都需要更好地定义贝伐单抗在上述患者群体中的使用方式和时间。

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