贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验

贝伐单抗是一种靶向血管内皮生长因子 (VEGF) 的重组人源化单克隆抗体。基础研究证实，贝伐珠单抗可与所有已知的VEGF亚型结合，从而阻止VEGF与受体结合，阻断下游信号通路，导致血管变性和肿瘤休眠。在I期和II期临床试验的基础上，2006年和2007年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会分别报道了贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌（ECOG）的III期临床试验。 4599）。研究和研究）结果，这些研究结果表明，贝伐单抗与多种化疗方案联合使用可产生显着疗效，这对肺癌的一线治疗具有重要意义。淄博市第四人民医院肿瘤科张强

ECOG 4599 研究

研究设计

ECOG 4599 研究是一项大样本 III 期随机对照临床研究。该研究包括 878 名 IIIB/IV 期或复发患者（不能包括鳞状细胞癌、脑转移和出血史）。他们被随机分配接受化疗或贝类。 联合化疗治疗。

化疗方案为PC方案，即紫杉醇（/m2)+卡铂（AUC=6)），21天为1个周期，共6个周期。贝伐单抗的剂量为15mg / kg，每 3 周一次，直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。

主要研究终点是总生存期 (OS)，次要研究终点是反应率 (RR)、无进展生存期 (PFS) 和毒性。

治疗效果

结果显示，与化疗组相比，贝伐珠单抗联合化疗组的OS更长[12.3个月至10.3个月，P=0.003，风险比较(HR)=0.79, 95% 置信区间 (CI)0.67~0.92]，中位 PFS 更长（6.2 个月 4.5 个月，P

亚组分析发现，男性患者可以从治疗中获益更多。

不良反应

ECOG 4599研究显示，贝伐单抗联合化疗组总体耐受性良好。但与化疗组相比，贝伐珠单抗联合化疗组>3级肺、胃肠道、中枢性和鼻衄的发生率较高（4.4% vs.0.7%，P

此外，贝伐珠单抗联合化疗组不良事件发生率在以下方面略高于对照组： 4级中性粒细胞减少症（25.5% vs. 16.8 %)，4 级血小板减少症（1.6% vs.0.2%），≥3 级中性粒细胞减少症（5.2% vs2.0 %），≥3 级3 低钠血症（3.5% vs.1.1%），≥3 级高血压（7.0% vs0.7%），≥3 级蛋白尿（1.7%）3.1% vs.0)，≥3 级头痛（3.0% vs.0.5%），≥3 级皮疹（2.3% vs. 0.5%).亚组分析显示，>70岁的老年患者更可能发生毒性反应和治疗相关死亡（表1).

意义

根据 2006 年 ASCO 会议上报告的 ECOG 4599 研究结果，贝伐单抗被列为美国国家癌症综合网络 (NCCN) 指南中的标准治疗药物。建议符合贝伐珠单抗治疗者可联合化疗进行晚期一线治疗。符合无脑转移、非鳞状细胞癌、无咯血病史、目前未接受抗凝治疗的标准。2006年10月，美国FDA批准贝伐单抗联合PC作为晚期非鳞状细胞癌的一线治疗。

研究

研究设计

该研究为补充研究，入组标准与ECOG 4599研究相似。该研究评估了不同剂量的贝伐单抗联合吉西他滨+顺铂（GP）方案对新治疗或复发的IIIB/IV期非鳞状上皮细胞患者的疗效。

研究共纳入 1043 名患者，他们被随机分配接受 GP 方案联合贝伐单抗或安慰剂。GP方案为吉西他滨（1250 mg/m2,d1、8)+顺铂（80 mg/m2,d1)），每3周1个周期，共6个周期。单克隆抗体剂量为15 mg/kg或7.5 mg/kg，d1，每3周一次，直至疾病进展。安慰剂组患者不允许交叉到贝伐珠单抗组接受贝伐珠单抗治疗。研究的主要终点是 PFS，次要终点是 OS。

治疗效果

结果显示，与安慰剂组相比，联合贝伐珠单抗组的有效率更高。安慰剂组、小剂量贝伐珠单抗组和高剂量贝伐珠单抗组的有效率分别为 20% 和 34%（P

在2008年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上，德国海德堡大学教授（ ）报告了该研究的生存结果。安慰剂组的中位 OS 为 13.1 个月，小剂量贝伐单抗组为 13.6 个月（HR=0.92,95%CI 0.@ >77~1.10)，高剂量贝伐珠单抗组为13.4个月（HR=1.02,95%CI 0.85~ 1.22)。这表明在晚期非鳞状上皮细胞一线治疗的GP方案中加入贝伐珠单抗并没有提高总生存率（表2).

不良反应

研究还显示，联合贝伐单抗治疗组的总体耐受性良好，安慰剂组、低剂量贝伐单抗组和高剂量贝伐单抗组的3~5级不良事件发生率分别为75%。, 76%, 81%; 不良事件导致的死亡率分别为 4%、4% 和 5%。

联合贝伐单抗组和安慰剂组的咯血发生率没有差异。安慰剂组、小剂量贝伐珠单抗组、大剂量贝伐珠单抗组肺出血发生率分别为4.9%、7%、9.7%。但贝伐珠单抗联合治疗组肺出血、高血压和≥3级蛋白尿发生率较高，≥3级肺出血发生率0.6%和1.5% ， 分别。, 0.9% (表3).

在晚期贝伐珠单抗联合二线化疗患者中，还发现联合贝伐单抗组咯血、高血压、腹泻、鼻衄、致命性出血的发生率略高于单独化疗组。

意义

该研究是第二项III期临床研究，表明贝伐单抗联合化疗可提高晚期治疗有效率，延长PFS。两种剂量的贝伐珠单抗（7.5 mg/kg和15 mg/kg）疗效相近，患者耐受性好，重度咯血/肺出血发生率低。根据这项研究的结果，2007年8月，欧洲药品管理局（EMEA）批准贝伐单抗联合含铂方案用于晚期或复发性非鳞状上皮细胞的一线治疗。

在该研究中，已发表的研究结果表明，贝伐单抗与GP方案的联合并没有改善OS。主要研究者和教授将其归因于大量患者在一线治疗（化疗、酪氨酸激酶抑制）（TKI）、手术治疗和其他干预后接受二线治疗，这些后续治疗的潜在影响可能会干扰生存分析。

图ECOG 4599研究总生存期和无进展生存期曲线（PC：紫杉醇+卡铂；BPC：贝伐单抗+PC）

表 1 ECOG 4599 研究治疗的不良反应

不良事件类型 PC组（440例） BPC组（427例）P值

病例数（%） 3 级 4 级 5 级 3 级 4 级 5 级

中性粒细胞减少 74(16.8) 109(25.5) 0.002

血小板减少症 1(0.2) 7(1.6) 0.04

贫血 4 (0.9) 0 NS

中性粒细胞减少热 8(1.8) 1(0.2) 17(4.0) 5(1. 2) 0.02

低钠血症 4(0.9) 1(0.2) 11(2.6) 4(0.9) < @0.02

高血压 2(0.5) 1(0.2) 29(6.8) 1(0.2)

蛋白尿 11(2.6) 2(0.5)

头痛2(0.5) 13(3.0) 0.003

皮疹或结垢 2(0.5) 10(2.3) 0.02

出血事件 3(0.7) 19(4.4)

PC：紫杉醇+卡铂；BPC：贝伐单抗+PC；NS：无显着差异

表 2 研究有效性和生存数据

GP组 GP+7.5 mg/kg P值 GP+15mg/kg P值

（347例）贝伐单抗组（与GP组相比） 贝伐单抗组（与GP组相比）

RR[%(案例数)] 20(324) 34(345)

PFS(月) 6.2 6.8 0.0003 6.6 0.0456

操作系统（月） 13.1 13.6 NS 13.4 NS

NS：无显着差异

表3 不良反应发生率数据研究

GP组 GP+7.5 mg/kg GP+15mg/kg

贝伐单抗组

≥ 3 级血液学毒性反应（%）

中性粒细胞减少症 32 40 36

血小板减少症 23 27 23

贫血 14 10 10

中性粒细胞减少症 1 2 2

≥ 3 级非血液学不良反应 (%)

出血 2 4 4

咯血0.6 1.5 0.9

高血压 2 6 9

蛋白尿 0 0.3 1

消化道穿孔0.6 0 0.3

缺血性事件 5 2 3

静脉血栓形成 6 7 7

表4 ECOG 4599研究与研究数据对比

GP组 GP+7.5 mg/kg GP+15 mg/kg PC组 PC+15 mg/kg

贝伐单抗组贝伐单抗组贝伐单抗组

案件数（例） 347 345 351 433 417

RR(%) 20 34 30 15 35

PFS(月) 6.2 6.8 6.6 4.5 6.2

操作系统（月） 13.1 13.6 13.4 10.3 12.3

■ 评论

在 ESMO 会议上关于贝伐单抗的讨论中，巴黎大学 研究所的 教授认为，在研究中，对照组 13.1 个月的 OS 其他试验的结果（< @8.1~11 个月）优于 GP 方案的一线治疗主要是因为该研究招募了更高比例的非吸烟者（24%）。

教授认为ECOG 4599研究的疗效结果与研究（表4)。研究表明，小剂量贝伐单抗也是安全有效的，甚至疗效略优于ECOG 4599研究中，PFS（HR=0.66)）的获益程度高于研究，紫杉醇+卡铂联合贝伐单抗产生明显生存获益。这种分歧的原因目前还不清楚，可能是由于治疗人群不同，化疗方案不同，与PC方案相比，GP方案与贝伐单抗联合使用可能会降低贝伐单抗的附加作用。

因此，教授认为紫杉醇联合卡铂可能是与贝伐单抗联合的更好方案。

■ 未解决的问题

ECOG 4599与该研究的维持治疗方案采用相同的治疗策略，即贝伐单抗在化疗结束后维持治疗，直至肿瘤进展或出现明显的治疗相关副作用。目前，临床前研究已经证实，当停止抗VEGF治疗时，肿瘤血管有重新生长的趋势。再生长肿瘤血管的结构与未经抗肿瘤血管治疗的相似，均表达并依赖VEGF。这些发现为贝伐单抗维持治疗提供了理论基础，可以解释为什么单独使用贝伐单抗可以延长疾病进展的时间。目前，贝伐珠单抗维持治疗是否有额外的益处尚不清楚。所以，

尽管上述两项临床研究为新治疗晚期患者的治疗带来了新的曙光，但目前基于贝伐单抗联合铂类药物的化疗方案还不能作为通用的治疗标准。因为这些研究排除了一个重要的患者亚组，包括组织学类型为鳞状细胞癌的患者、脑转移患者和有抗凝治疗史的患者。然而，试验中有9%的患者接受了抗凝治疗，没有发生严重的肺出血。由于这些入境限制，根据现行指南，只有

迄今为止，贝伐珠单抗治疗仍有待解决的问题，包括确定可预测疗效的生物学或临床指标、最佳用药剂量、化疗结束后贝伐珠单抗维持治疗的持续时间，以及对脑转移瘤的疗效、与其他分子靶向治疗联合的有效性及其在辅助治疗中的作用等。要回答上述问题，还需要进一步的临床试验。

总结以上研究表明，贝伐珠单抗联合化疗可延长晚期患者的PFS，且治疗总体安全性良好。它是第一个可以将晚期患者的生存期延长至1年以上的一线治疗药物。可以说是晚期治疗领域的一个专业。突破。

上述两项III期临床研究结果提示，抗肿瘤新生血管的一线治疗联合多种化疗方案可能有效，小剂量和标准剂量贝伐单抗联合可提高疗效。这两项研究的结果对今后肺癌的一线治疗具有重要的指导意义。