【肿瘤资讯】PD-1抑制剂在晚期食管鳞癌二线治疗中的应用

食管癌“月刊文献综述”系列由【百济医学部】和【肿瘤资讯】联合推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好地辅助临床诊治。本次分享的两个项目是PD-1抑制剂在晚期食管鳞癌二线治疗中的比较，PD-L1和TIM3/的共表达增加与食管癌患者的总生存率较差有关。鳞状细胞癌。【肿瘤资讯】有幸邀请空军军医大学西京医院杨靖岳教授对本期内容发表评论。

杨景岳副主任医师

空军军医大学西京医院肿瘤科副主任

副教授、副主任医师、硕士生导师

美国宾夕法尼亚大学癌症中心访问学者

中华医学会腹部肿瘤分会会员

中国抗癌协会第一届CMUP专委会委员

陕西省医学会肿瘤学专业委员会委员、中华医学会

陕西省抗癌协会肿瘤姑息治疗委员会副主任委员

陕西省抗癌协会肿瘤化疗青年委员会副主任委员

陕西省抗癌协会肿瘤标志物青年委员会副主任委员

陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗委员会常务委员

陕西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常务委员

陕西省抗癌协会肿瘤热疗专业委员会常务委员

PD-1抑制剂在晚期食管鳞癌二线治疗中的比较

背景：-181、-3和该试验开启了程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂）在食管鳞状细胞癌（ESCC）二线治疗中的时代。在 ESCC 的晚期二线治疗中，没有对 、 和 进行头对头比较。本研究通过间接比较，探讨免疫检查点抑制剂（ICI）治疗晚期ESCC的更好选择。

方法：-3和鳞状细胞癌患者均入组，-181个腺癌和鳞状细胞癌患者均入组。研究者只从-181中提取了鳞状细胞癌患者信息，从-3和研究中提取了所有患者信息。本研究的主要临床终点是总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和治疗相关不良事件（TRAE）。

结果：间接分析表明，三种 PD-1 抑制剂的生存获益相似。在大多数亚组中， 与 相似；在身体状况 (PS) 评分为 1 的患者中， 略优于 （HR ）。Mab/派姆单抗：0.68，95% CI：0.45-1.02，P=0.07）。和 Na 间接相比， 和 的 PFS 略好（HR /：0.85，95% CI：0.63-1.14，P=0.29；HR /：0.64，95% CI：0.47- 0.87，P=0.004），更高ORR (RR /: 2.51, 95% CI: 1. 22-5.15, P=0.01; RR /: 3.52, 95% CI：1.73-7.18，P=0.001）。与卡瑞珠单抗间接相比，派姆单抗的 PFS 略差（HR 派姆单抗/卡瑞珠单抗：1.33，95% CI：0.99-1.79，P=0. 057），ORR 相似（RR 派姆单抗/卡瑞珠单抗：0.71，95% CI：0.32-1.60；P=0.41）. 在安全性方面， 各等级的 TRAE 发生率均显着高于 和 （HR /：<

结论：结合安全性和潜在的生存获益，本研究对PS=1的ESCC患者推荐，对于PS的或效果更好，寻求更好的有效患者。

表1 PD-1抑制剂对比化疗试验的主要特征和结果

a 数据显示为“PD-1 vs. 化疗。b 仅提取鳞状细胞癌分析的数据。：；Nivo，；Cam，；化疗；PD-1，程序性细胞死亡 1； HR，风险比；PFS，无进展生存期；OS，总生存期。

表 2 帕博利珠单抗、纳武利珠单抗和卡瑞珠单抗 OS 和治疗相关不良事件的间接比较

, 治疗相关的不良事件；不适用，不适用。粗体值表示统计显着性或接近显着性。

图1 不同亚组PD-1抑制剂生存获益的Meta分析。亚组分析包括 (A) PD-L1 表达、(B) PS 状态、(C) 年龄、(D) 性别和 (E) 区域。

专家评论

免疫疗法在食管癌方面取得了很好的进展。在晚期食管癌的二线治疗中，单一免疫疗法可提高患者的中位OS。-181、-3、、-2（II期）等研究充分证明，在一线氟尿嘧啶或紫杉烷治疗失败的患者中，PD-1抑制剂单药治疗可显着改善患者中位 OS 确立了免疫疗法在晚期食管癌二线治疗中的地位。

然而，在目前的二线食管鳞状细胞癌（ESCC）研究中，还没有免疫检查点抑制剂头对头比较的研究数据。本研究通过间接比较，探索免疫检查点抑制剂（ICI）治疗晚期 ESCC 的最佳选择。

本研究间接比较了三种PD-1抑制剂二线治疗食管鳞癌患者的疗效。在 的 -181 研究中，64% 是鳞状细胞癌患者。-3 和 纳入的患者均为鳞癌。本研究仅间接比较了三种PD-1抑制剂对鳞状细胞癌患者的疗效。结果分析表明，三种免疫抑制剂具有相似的生存获益。然而，在生存亚组分析中，在PS评分为1的患者中，似乎优于。在AE的间接分析中，的AE事件发生率明显高于和。在 PFS 方面， 优于 和 。在分析中还发现，与非亚洲患者相比，亚洲 ESCC 患者从 PD-1 抗体中获益更多。这种差异可能与种族药代动力学和基因突变谱的差异有关。此外， 的疗效取决于 PD-L1 的表达，而其他 PD-1 抑制剂，如 和 ，与 PD-L1 状态无关。

最后，对本研究进行间接比较，结果分析表明，纳武单抗可以进一步提高PS评分为1的患者的OS。根据ORR或PFS获益，三者的优先顺序为卡瑞珠单抗-派姆单抗- ，安全性优先是--。综上所述，意味着PS评分为1分的ESCC患者可以优先使用，而对于PS更好、追求更高疗效或更长PFS的患者，可以优先使用卡瑞唑抗或帕博利珠单抗治疗。

虽然研究通过间接比较得出了上述发现，但我们也需要认识到，该研究存在一定的局限性。首先，三种PD-1抑制剂只是通过间接数据进行比较分析。其次，这三项研究使用了不同的 PD-L1 评分系统和不同的抗体。-3采用TPS评分和28-8测试，-181采用CPS评分和22C3测试，-181采用TPS评分和6E8测试，可能会影响对PD-L1表达的评价。第三，这三项研究中对照组使用的化疗方案并不完全相同。在-3中，对照组是紫杉醇和多西他赛，在-181和-181中，除紫杉醇外，伊立替康也被用作化疗选择。第四，该研究仅比较了鳞癌患者。以上原因会对三种免疫检查点抑制剂的疗效比较产生一定的影响。因此，我们应该客观地对待本研究的数据，并期待未来的前瞻性研究，以更好地指导临床药物的选择。

PD-L1 和 TIM3/ 共表达增加与食管鳞状细胞癌患者的总体生存率较差有关

背景：免疫检查点阻滞剂（ICB）可以显着改善实体瘤患者的临床结局。由于ICB单药客观缓解率有限，探索联合免疫检查点治疗具有重要意义。

方法：利用癌症基因组图谱（TCGA）数据库中95例新诊断食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的RNA测序数据，探讨免疫检查点对预后的意义。研究结果通过临床采集的58份ESCC组织标本进行免疫组化检测验证。

结果：TCGA结果和验证数据表明，程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、T细胞免疫球蛋白粘蛋白3（TIM3）、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构）高表达域蛋白 () 与 ESCC 患者较差的总生存期 (OS) 相关。重要的是，PD-L1/TIM3 或 PD-L1/ 的组合在 ESCC 患者中的 OS 差和受限的平均生存时间 (RMST) 独立预后因素. PD-L1、TIM3、 结合原发肿瘤、区域淋巴结和远处转移分期构建生存预测模型，可预测1年、2年OS率和中位数存活时间PD-L1/TIM3或PD-L1/与CD8+T细胞呈正相关，通过多重免疫荧光技术，发现PD-1和TIM3/主要共表达于ESCC患者的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞上。

结论：IC的高表达与ESCC患者较差的OS相关。PD-L1/TIM3 和 PD-L1/ 的组合是 OS 的最佳预测因子，可能是未来 ESCC ICB 治疗的潜在目标。

图 2 研究示意图。来自 TCGA 数据库的 ESCC 患者的下一代测序 (NGS) 数据和来自我们临床中心的免疫组织化学 (IHC) 数据被分为训练和验证队列。训练和验证队列中的 ESCC 患者未接受 ICB 治疗。

图 3 训练和验证队列中 IC 的 OS 分析。PD-L1 mRNA 和蛋白质表达水平（左图）、TIM3（中图）和（右图）对训练 (A) 和验证 (B) 队列中 ESCC 患者的 OS 率有影响。

图 4 增加的 PD-L1/TIM3 或 PD-L1/ 共表达表明 ESCC 患者的 OS 较低。根据训练队列中不同组的mRNA PD-L1/TIM3（A）或PD-L1/（B），绘制-（左图）和受限平均生存时间（RMST）（右图）曲线。验证蛋白质 PD-L1/TIM3 (C) 或 PD-L1/ (D)-（左图）和 RMST（右图）曲线结果在队列中得到确认。I组：PD-或PD-L1(-)/TIM3(-)；II组：PD-或PD-、PD-L1(+)/TIM3(-)或PD-L1(-)/TIM3(+)；第三组：PD-或PD-L1(+)/TIM3(+)；第四组：PD-或PD-L1(-)/(-)；V组：PD-或PD-、PD-L1(+)/(-)或PD-L1(-)/(+)；VI组：PD-或PD-L1(+)/(+)

表3 训练队列mRNA PD-L1/TIM3和PD-L1/的单变量和多变量回归分析

I组，PD-；II组，PD-或PD-；第三组，PD-；第四组，PD-；V组，PD-或PD-；和第 VI 组，PD-。

粗体值表示 PD-L1/TIM3 和 PD-L1/

表 4 验证队列 PD-L1/TIM3 和 PD-L1/ 的单变量和多变量回归分析

I组，PD-L1 (-)/TIM3 (-)；II 组，PD-L1 (+)/TIM3 (-) 或 PD-L1 (-)/TIM3 (+)；III 组，PD-L1 (+)/TIM3 (+)；IV 组，PD-L1 (-)/ (-)；V 组，PD-L1 (+)/ (-) 或 PD-L1 (-)/ (+)；和 VI 组，PD-L1 (+)/ (+)。

粗体值表示PD-L1/TIM3和PD-L1/的中值p值具有统计学意义。

专家评论

近年来，免疫治疗在食管癌领域发展迅速，但如何筛选有益的患者仍然是一个需要探索的重要问题。PD-L1表达是预测食管​​癌相关免疫治疗疗效的生物标志物之一。然而，需要探索更多的生物标志物来预测疗效。在这项研究中，另外两个免疫检查点 TIM3 和 TIM3 很有趣。TIM3可以介导T细胞衰竭并抑制抗肿瘤免疫，是肿瘤免疫治疗的一个有前景的靶点。对此，相关抗体的临床试验正在进行中，证实它们是潜在的免疫治疗靶点，但它们与 PD-L1 在食管癌中的综合表达和预测价值仍不清楚。

本研究使用TCGA数据库中的95例ESCC患者和58个组织样本进行OS分析和验证。表明高PD-L1、TIM3、的患者OS率较低。研究发现PD-L1的表达可能与TIM3呈正相关。PD-L1/TIM3或PD-L1/的共表达与食管癌患者尤其是60岁以下男性和TNM III/IV患者较差的OS密切相关。这些发现支持 PD-L1/TIM3 或 PD-L1/ 组合可用作免疫治疗的生物标志物。

以往的研究表明，两种免疫检查点抑制剂的联合可以提高免疫治疗的疗效，但如何进一步优化联合是未来探索的重要方向。此前的研究证实，TIM3联合PD-1/PD-L1抑制剂可以逆转黑色素瘤患者的T细胞衰竭，PD-L1和PD-L1的协同阻断可以显着消除肿瘤细胞。PD-L1/TIM3 或 /PD-L1 的协同效应取决于 CD8+ T 细胞。在这项研究中，CD8+ 的高表达与食管癌患者的较差 OS 相关。这可能是由于导致 T 细胞衰竭的免疫检查点的上调。此外，PD-L1/TIM3 或 PD-L1/ 共表达与 CD8+TIL 呈正相关。此外，PD-1 和 TIM3/ 主要共表达于 ESCC 患者的 CD8+ T 细胞上。因此，可以合理推断PD-L1/TIM3或PD-L1/的协同阻断可以逆转TIL的抑制状态。当然，PD-L1/TIM3或PD-L1/共表达对ESCC患者的负调控作用需要进一步积累数据。虽然研究发现PD-L1/TIM3和PD-L1/可以预测ESCC患者的预后，但为此类潜在免疫靶点联合ICB治疗提供了依据。但本研究仍存在一定的局限性，即研究中的患者未接受免疫治疗，无法客观评价免疫治疗的疗效。期待未来进一步的临床治疗数据确认。可以合理推断PD-L1/TIM3或PD-L1/的协同阻断可以逆转TIL的抑制状态。当然，PD-L1/TIM3或PD-L1/共表达对ESCC患者的负调控作用需要进一步积累数据。虽然研究发现PD-L1/TIM3和PD-L1/可以预测ESCC患者的预后，但为此类潜在免疫靶点联合ICB治疗提供了依据。但本研究仍存在一定的局限性，即研究中的患者未接受免疫治疗，无法客观评价免疫治疗的疗效。期待未来进一步的临床治疗数据确认。可以合理推断PD-L1/TIM3或PD-L1/的协同阻断可以逆转TIL的抑制状态。当然，PD-L1/TIM3或PD-L1/共表达对ESCC患者的负调控作用需要进一步积累数据。虽然研究发现PD-L1/TIM3和PD-L1/可以预测ESCC患者的预后，但为此类潜在免疫靶点联合ICB治疗提供了依据。但本研究仍存在一定的局限性，即研究中的患者未接受免疫治疗，无法客观评价免疫治疗的疗效。期待未来进一步的临床治疗数据确认。PD-L1/TIM3或PD-L1/共表达对ESCC患者的负调控作用需要进一步积累数据。虽然研究发现PD-L1/TIM3和PD-L1/可以预测ESCC患者的预后，但为此类潜在免疫靶点联合ICB治疗提供了依据。但本研究仍存在一定的局限性，即研究中的患者未接受免疫治疗，无法客观评价免疫治疗的疗效。期待未来进一步的临床治疗数据确认。PD-L1/TIM3或PD-L1/共表达对ESCC患者的负调控作用需要进一步积累数据。虽然研究发现PD-L1/TIM3和PD-L1/可以预测ESCC患者的预后，但为此类潜在免疫靶点联合ICB治疗提供了依据。但本研究仍存在一定的局限性，即研究中的患者未接受免疫治疗，无法客观评价免疫治疗的疗效。期待未来进一步的临床治疗数据确认。即研究中的患者没有接受免疫治疗，无法客观评价免疫治疗的疗效。期待未来进一步的临床治疗数据确认。即研究中的患者没有接受免疫治疗，无法客观评价免疫治疗的疗效。期待未来进一步的临床治疗数据确认。

参考

1. Zhou YX, Chen P, Sun YT, et al. PD-1 in With Cell in the -Line.. 2021 年 9 月 21 日；11:.

2. Wang P, Chen Y, Long Q, et al. PD-L1 和 TIM3/ 与细胞的结合较差。J. 2021 年 10 月；9(10):.