赛克瑞有潜力克服EGFR耐药性(赛克瑞诱导的免疫原性细胞死亡)

尽管EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂对EGFR突变型肺癌有显著疗效，但患者最终通过各种机制产生耐药性。因此，我们评估了第一代EGFR-TKI联合Met抑制剂赛克雷和新一代EGFR-TKI克服耐药性的能力。对新一代EGFR-TKI、不可逆EGFR-TKI阿法替尼或突变选择性EGFR-TKI WZ4002进行试验，用MTT法检测HGF对几种细胞系的耐药性。

在第一个实验中，我们使用了PC-9和HCC827细胞，它们是人肺腺癌细胞系，其中EGFR外显子19被删除，从而激活了该基因。在单独存在HGF、单独存在赛科鲁姆或HGF脉冲赛科鲁姆的情况下，用增加剂量的新一代EGFR-TKI治疗HCC827细胞，并评估细胞增殖。尽管仅新一代EGFR-TKI可以减少细胞增殖，但在两种细胞系中外源性添加HGF将导致新一代EGFR-TKI治疗的耐药性。与赛克利特联合治疗可以消除HGF引起的对新一代EGFR-TKI的耐药性。在PC-9细胞中获得了类似的结果。

接下来，我们在EGFR测试了人肺腺癌细胞系H1975，该细胞系具有外显子20 T790M网守突变和外显子21 L858R突变。和PC-9/KGR1，该细胞系具有20个T790M外显子突变和EGFR外显子19缺失。尽管这两种细胞系对埃罗替尼具有耐药性(数据未显示)，但它们对新一代EGFR-TKI敏感，HGF和HGF以剂量依赖的方式诱发过敏反应。即使在HGF在场的情况下，SECORE也能使H1975细胞对新一代EGFR-TKI敏感。PC-9/KGR1细胞获得了类似的结果。

我们还在EGFR外显子19缺失和Met基因扩增下检测了这些化合物在HCC827ER细胞系中的作用。HCC827ER细胞对新一代EGFR-TKI病毒具有耐药性，HGF导致敏感性略有下降。然而，新一代SECREGA的EGFR-TKI显著抑制了HCC827ER细胞的生长。综上所述，这些结果表明，通过添加Cecoril和Afatinib或WZ4002可以克服EGFR突变肺癌细胞对可逆的EGFR-TKI病的耐药性。

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赛克瑞诱导的免疫原性细胞死亡

在非小细胞肺癌中，1%的患者有ROS1重排，4-5%的患者有ALK基因重排。对于有这两种突变的患者，赛克利特是一种有效的治疗药物，但一线治疗用赛克利特(仅适用于ALK阳性的癌症)，一旦肿瘤对赛克利特产生耐药性并复发，应使用其他TKI抑制剂进行治疗。

Secr resistance是扩增的ALK融合基因或其他致癌激酶(如KIT或EGFR)的异常激活，伴有二级突变ALK。虽然secrety介导偶尔影响非小细胞肺癌轴承中MET激活的突变，但由于缺乏对非小细胞肺癌的治疗，它通常是无效的，并且secrety可能抑制致癌激酶。因此，现有证据表明，赛克利特通过抑制ALK、ROS1或MET介导的抗肿瘤作用而作用于靶点。

此外，赛科仑还具有非靶向作用，在以顺铂为基础的化疗中变得明显，可用于治疗无任何标准赛科仑靶点的非小细胞肺癌。事实上，当与CDDP(或另一种化疗药物，如丝裂霉素C)联合使用时，赛科仑对sc和原位TC1或LLC1非小细胞肺癌有效，对通过化学致癌或条件激活激活的更现实的非小细胞肺癌模型有效。Kras突变，Trp53缺失。

在所有这些模型中，Cecorui和CDDP的组合将引起抗癌免疫反应，如肿瘤T细胞浸润的增加所示。从系统中清除T淋巴细胞限制了联合治疗的有效性。免疫浸润的分析主张改善局部免疫张力(以CD8 CTL与Foxp3比值的增加为标志)Tregs，增加肿瘤浸润性T细胞IFN的产生。事实上，干扰素的中和作用足以消除赛克利特和CDDP联合治疗的有益效果。

此外，Cecorui和CDDP的联合作用导致肿瘤中CTLA-4、PD-1和PD-L1的上调。事实上，CDDP可以通过阻断CTLA-4和PD-1(或单独的PD-1)的抗体使肿瘤对免疫疗法敏感，从而诱导持久的免疫反应并完全治愈大多数已建立的原位非小细胞肺癌。

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