EGFR靶向治疗研究多年仍逃不过耐药魔爪，四代新药诞生

多年来，EGFR靶向治疗研究也未能逃脱耐药性的魔咒。临床上迫切需要解决耐药问题。即使是目前的三代奥希替尼，也经常有患者出现耐药性。无奈之下，他们只能进行转化疗法。幸运的是，最近报道了第四代药物JBJ-04-125-02的实验结果。该药物经历了许多改进。除了抑制奥希替尼耐药引起的突变外，与奥希替尼联用还可以发挥协同作用。今天，小编就带大家了解一下这款新药，介绍目前治疗奥希替尼耐药的临床选择。

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论第四代新药的诞生

这是第三代药物奥希替尼耐药的重要原因。C797的出现可使不可逆EGFR抑制剂（如奥希替尼）抑制肿瘤细胞增殖和EGFR磷酸化的作用降低100-1000倍。对此，Pasi A.教授团队开发了一种突变选择性EGFR变构抑制剂。因为产生EGFR抑制剂耐药性的突变不在变构位点，这种变构抑制剂，俗称“第四代药”，是有效的。但是，它必须与西妥昔单抗联合使用才能发挥相当大的作用。基于两者联合用药的较大不良反应，临床试验尚未成功开展。

近期，该团队开发了一种新型的对EGFR突变（包括）单药有效的变构抑制剂，命名为JBJ-02-112-05，在某些情况下疗效更好。药物被优化形成JBJ-04-125-02。

上图4种药物结构对比，新开发药物结构不断完善

新药在生化分析中显示出对激酶/激酶良好的抑制能力（如下图所示），IC50（杀死一半肿瘤细胞所需的药物浓度）低于之前的两种药物改造和 JBJ-02-112-05。值得注意的是，JBJ-04-125-02仅对活性有抑制作用，无明显抑制作用。

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单药功效：抑制活性，且1.改进后，整体抑制EGFR突变能力得到提升

多次实验（至少重复3次）发现，JBJ-02-112-05和JBJ-04-125-02三种药物在Ba/F3细胞中，/和//三种突变的IC50比较，发现JBJ- 04-125-02疗效最好，药物对（顺式或反式未提及）的抑制能力最强。

2.优异的抑制能力，独立于西妥昔单抗

进一步的小鼠体内实验发现载体(n=5）, /kg JBJ-02-112-05 (n=3） and 50mg/kg JBJ-04-125-02) (N =5） 治疗4周和15周后发现JBJ-04-125-02对三突变模型小鼠效果最好，下图显示肿瘤体积变化差异为比较大。优势非常明显。值得注意的是，该药的抑制作用不依赖于西妥昔单抗的作用，与之前已知的布加替尼+西妥昔单抗和+西妥昔单抗相比，JBJ-04-125-02 ，单一药物可以克服突变抗性，这是一个新的突破。

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JBJ-04-125-02与奥希替尼强强联合：协同作用和抑制抗性

我们知道EGFR下游信号通路（如pAKT、AKT、/2等）的激活是EGFR-TKI耐药的主要原因，通过抑制通路激活可以预防耐药。Pasi A.教授团队发现JBJ-04-125-02和奥希替尼都具有抑制下游激活的能力，它们对不同通路的抑制能力不同。那么，两者的结合能产生神奇的效果吗？

研究团队惊奇地发现，基于JBJ-04-125-02和奥希替尼的结构，两者可以一起使用，形成双药同时结合（co-bind）的情况，而且奥希替尼也可以鼓励JBJ-04-125-02更多更好地与癌细胞结合，增强致敏效果！结果非常令人满意。

2.双药联合疗效明显优于单药

不出所料，进一步的研究证实，两种药物联合使用效果优于任何单一药物。

许多研究发现，奥希替尼联合JBJ-04-125-02对三种突变细胞的生长抑制能力最强（达到相同效果所需的最低浓度）。

实验还发现，联合治疗具有更好的疗效，能更有效地缩小大鼠的肿瘤体积。

3. 联合方案能否扩展PFS和OS？

此外，在停药后，联合治疗仍能长时间阻止培养瓶中细胞群的“融合/收敛”（ ），显示出长效药效的能力。

上图所示的组合药物对细胞“融合/收敛”的抑制能力更长，停药两周后仍有效果。

同样，与单一药物相比，两药联合对EGFR及其下游通路的抑制能力更强。不仅如此，两药联合治疗也更加难以抗拒。如下图所示，联合治疗（无论是与奥希替尼还是吉非替尼联合）在治疗4周后产生的耐药细胞群较少，说明联合药物的PFS（ Free ）可能更长。

此外，在动物实验中，联合方案还可以显着延长生存获益并提高OS。

第四代药物的出现和发展是一件好事，给未来带来了许多新的希望。然而，奥希替尼或其他TKI耐药的问题在临床实践中迫在眉睫。我将与您分享几种常用的解决方案。

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EGFR靶向耐药后的治疗方案

①TKI联合局部治疗：一线治疗后进展缓慢（转移灶孤立进展<3/5），NCCN指南推荐TKI可继续局部放疗；对于第一代TKI患者，也可以直接使用第三代药物。

②一代依次三代：第一代TKI耐药后可进行基因检测。如果有突变，第三代TKI奥希替尼是首选。中位PFS可达10.1个月（化疗仅4.4个月）。

③沃利替尼联合奥希替尼：耐药后出现MET扩增，可使用沃利替尼联合奥希替尼进行治疗。最新数据将在今天的AACR会议上公布。

1b期试验分为两个队列：1/2代EGFR-TKI进展后ME​​T扩增阴性；第三代TKI进展后ME​​T扩增阳性的患者。队列1的ORR（客观有效率）为52%，DCR（疾病控制率）达到87%。DOR（响应持续时间）为 7. 1 个月。

对于第二组，ORR 为 25%，DCR 为 69%，DOR 为 9.7 个月。无论是一代、二代TKI耐药，还是三代耐药，DCR都可以稳定在69%以上。

另一项研究表明，吉非替尼联合MET+的ORR为29%，DCR为73%。此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的病例报告作为佐证。

④ 单突变、顺式突变和反式突变：无论是一线还是二线奥希替尼，均建议在耐药后进行基因检测，找出耐药突变的类型。作为奥希替尼耐药的一个主要原因，对于单突变（见一线使用奥希替尼），可以使用一代TKI；对于顺式突变，可以使用布加替尼+西妥昔单抗；对于反式突变，可用一代 + 奥希替尼。在存在其他二次突变（如BRAF、HER2、RET等）的情况下，奥希替尼可与相应的靶向药物联合使用。

奥希替尼耐药的后期治疗请参考：《2019年奥希替尼耐药治疗方案最全总结》

⑤ 停药化疗：对于耐药机制不明或小细胞肺癌转化的患者，仍建议转化疗。对于EGFR突变患者，不推荐PD1治疗，传统化疗仍有一定的治疗地位。而且，经过一段时间的化疗，耐药细胞群被杀死，也有可能再次对靶向药物敏感。

⑥再次挑战TKI：TKI耐药后，穿插化疗或其他方案后，可以再次尝试使用EGFR-TKI。再次没有统一的 TKI 用法。吴一龙教授获得了第一个前瞻性研究成果。此外，多项回顾性研究也表明，TKI再挑战适用于各代TKI（从第1代到第3代），后线抢救治疗有时能达到逆转世界的惊喜。

⑦新靶点、新药：针对EGFR-TKI耐药的多种药物和方案正在研究中。

EGFR突变患者的治疗选择也很多，每个方案诱发耐药后肿瘤细胞的特点和应对方法也各不相同。临床上尚无最佳推荐途径，尚需逐步考虑。

康图健康小康提醒：

整体治疗原则可参考下图循序渐进，灵活结合自身情况选择最佳用药方案。

参考：

等人。和双重 EGFR 与 .2019