齐鲁制药重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液（商品名：安可达）即将进入临床使用

为充分展示济南市加快新旧动能转换、实现高质量发展举措的成效，在全社会营造企业培育和激发市场活力的舆论氛围，济南市中共党委决定对济南市明星企业和明星产品开展“名优企业名优产品”评选。”专题采访报道，济南广播电视台将开设“名企名品看济南”全媒体报道栏目，大力宣传明星企业的亮点工作和明星产品的优质数据，

在齐鲁药业东嘉制剂产业园，一条2012年建成的生产线即将迎来属于自己的辉煌时刻。12月9日，国家药监局官网公告，国内首个贝伐单抗生物类似药获批上市。这标志着齐鲁药业在科研近10年的重磅产品即将进入重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液（商品名：Amda）的临床应用。这条生产线是为Amda准备的。十年磨一剑，这种药物从研发到临床应用再到最终获批上市，背后的故事是什么？仅安踏为实验对照组采购药物的投入就达数亿元，加上临床、前期研发、硬件等方面的投入。总投资达数亿元人民币。这家公司坚持什么样的初衷？

十年磨一剑，“做药真难，很煎熬”

贝伐单抗由罗氏公司研制，2004年首次获得美国FDA批准上市，现已成为欧美市场抗肿瘤治疗的基础药物。贝伐珠单抗作为抗肿瘤血管生成的代表药物，广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，如转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、肾癌、卵巢癌和宫颈癌，等，并已成为上述恶性肿瘤治疗指南的全球推荐标准方案。

2010年2月，贝伐单抗获批进入中国市场。2017年之前，贝伐单抗国内价格基本在5100元/管左右。虽然疗效肯定，但价格偏高。根据PDB数据库，2016年，中国22家样本医院贝伐珠单抗用量不足10万例。2017年底，随着专利保护期临近，国产生物类似药即将上市，进口贝伐单抗通过国家谈判大幅减少，进入国家医保目录。即便如此，进口贝伐珠单抗单价仍在2000元左右，肿瘤患者每月的用药费用仍超过1万元，仍有巨大的临床需求未得到满足。

为减轻国家和患者的医疗负担，提高药品的可及性，齐鲁药业于2010年立项开发贝伐单抗生物类似药（Amda）。在研发过程中，科研人员严格按照生物类似药的标准进行研究，公司不惜重金投入前后进行了100多项对比研究。

“做药真的很难，也很煎熬，一般的公司是活不下去的。” 回顾往事，齐鲁医药集团副总裁、齐鲁医药研究院院长张明辉坦言。

“安踏的生产线建于2012年，在此期间，负责安踏临床试验的少量生产，很长时间没有产出。但生产线上的专业技术人员需要稳定，所以人工成本是必须的。” 张明辉告诉天下全诚客户记者，自2010年项目立项以来，Am-Pak的发展已经走过了近十年。，硬件投资，总投资数亿元。

成功率不到10%，“每一步都是瓶颈”

一个国家的新药研发能力通常被认为是科研制造能力的核心体现之一，因为它一方面关系到人民群众的生活，另一方面也是确保国药健康安全的关键。将中药瓶紧紧握在自己手中，一直是齐鲁药业人不懈的追求。

但这也是最难走的路。有多难？同济大学附属东方医院李进教授在接受媒体采访时介绍，I期临床研究是全球范围内整个药物研发的源头，但I期临床试验存在风险。从第一阶段到第二阶段的大致成功率不到 10%。纵观所有药物研发，抗肿瘤药物成功的概率是最低的。

齐鲁药业开发的恩达是一种生物类似药。“从我们第一次开发生物类似药开始，我们取得的每一步都是一个新课题，每一步都是一个瓶颈。” 当天有泉城客户记者问到，生物类似药研发的瓶颈在哪里，齐鲁药业济南生物技术研究所所长安振明表示，自2010年项目立项以来，生物类似药、哺乳动物细胞表达在我国处于起步阶段，整个研究过程中遇到的问题都是前沿课题。

“小分子药物只有化学键正确连接才能基本保证其活性。恩达是大分子药物，除了保证化学键外，还形成三级结构、四级结构、空间构象。构象只有正确形成才能保证活性。” 安振明说，生物药是混合物，不是单一的化学式可以表达的，这也是生物类似药研究的难点。

无论是从研发阶段到临床阶段，时间跨度大、过程难度大、投资高，都提高了生物类似药的研发门槛。安振明介绍，首先，在药物研究方面，需要采购不同时间跨度的原药，找到原药各个属性的表达范围。其次，在开发过程和生产过程中，发现各项指标均在原研药范围内的产品，并通过药学研究。然后通过各种质量措施，在证明同类药与原药高度相似的基础上进行临床研究。生物类似药与仿制药的临床研究存在较大差异。仿制药可以通过一致性评价。生物制药需要经过临床I期和临床III期。临床I期与一致性评价类似。“另外，还需要进行有效性的对比研究。这个研究在规模上比第一阶段大很多。当时记录了560多个案例。研究时间比较快，但我们也花更多的时间就在上面。将近两年了。” 就规模而言，这项研究比第一阶段要大得多。当时， 记录了 560 多个案例。学习时间比较快，但我们花在上面的时间也比较多。将近两年了。” 就规模而言，这项研究比第一阶段要大得多。当时， 记录了 560 多个案例。学习时间比较快，但我们花在上面的时间也比较多。将近两年了。”

与时间赛跑，“快是第一，慢只能是第二”

在齐鲁药业集团临床前研究部赵树勇看来，生物创新药是公司未来发展的巨大蓝海。他介绍，2016年全球销售额前十名的药品中，有7个是生物技术药，排名第一的产品销售额达到700亿元。然而，生物技术药物的概念也在从传统的重组蛋白和单克隆抗体向抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体、细胞疗法、治疗性疫苗、基因疗法以及病毒和细菌作为载体发展。精准医疗大潮中的新机遇也在加速涌现。

生物制药的流行背后是与时间赛跑的药物开发。贝伐珠单抗在中国的专利保护于2018年到期，参与该产品开发的厂商越来越多。数据库显示，目前国内有3家公司正在申请上市，16家在临床试验中，8家处于临床批准状态，5家在临床申请中。整体竞争非常激烈。

都说医生是一个永无止境的职业，药剂师的竞争也不输给医生。“快的是第一，慢的只能是第二。” 张明辉说，“我们的临床随访人员，医生一下班就已经在医院里等着，他们收集记录每一条病人数据，直到医生下班。继续假情况，总结一天的数据。”

560多个案例的背后，是数十万条数据的录入和验证。“有些数据即使只有0.001的间隙，也必须要核对，这个过程相当复杂。”

“我记得有一次研究结果出来的时候，我们要赶时间去看结果，但是几天后和我们一起的一个机构专家出差了，我们的同事在得知这个消息的当天就赶到了这个机构“我们和专家们周六周日加班加点，七八天就解决了这个问题。” 赵树勇说，“这个问题看似小，但是放到其他机构就已经是运气了。一个月就能解决问题，运气。可能要两三个月才能解决。”

“在整个过程中，如果我们每一步都放松一点，那么人们将不知道服用这种药物后会是什么时候和多长时间。” 赵树勇说，要想做到各个环节的无缝衔接，整个研究团队都可以做到。实验数据一出，第二天报告就被抢救过来了。“我说我理解，所有药物研发过程从实验数据到报告需要一定的时间。我们团队可以在每个数据出来后进行讨论。数据一出来，我们的报告就会出来日。”

现在回想起来，赵书勇多年前的努力和团队还是值得称赞的。“我们的专家和团队可以在晚上11点之前随时进行沟通。”

没有人才，你只能努力工作，通过不断的奋斗来缩小自己与竞争对手的差距。这个故事是这家小药厂即将倒闭到一家领先的国家制药公司的缩影。