2021年12月1日艾弗沙非小细胞肺癌的临床诊疗

2021年12月1日，我国独创的第三代代表性皮肤生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）（甲磺酸沃美替尼片）用于EGFR外显子19缺失（Del 19)或外显子21（）置换）成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌（ ）一线治疗方案的突破性进展被国家药品监督管理局（NMPA）药物评价中心（CDE）性治疗鉴定。

图片来自CDE官网

仅一个月前（11月1日），EGFR敏感突变（和）一线治疗EGFR敏感突变（和）晚期III期临床研究（和）在国家多中心揭盲, 的随机对照、双盲 III 期临床研究。结果表明，这项研究没有取得任何进展。生存的主要终点（PFS）。与第一代EGFR-TKI吉非替尼（易瑞沙）治疗组相比，沃美替尼治疗组的PFS具有显着的统计学意义和临床意义。

第三代EGFR-TKI在作用于EGFR敏感突变（和21个）的同时，也可以克服第一代和第二代EGFR TKI治疗后的EGFR突变，对中枢神经系统的治疗也显示出更好的疗效。 CNS) 转移。疗效。我国获批临床应用的许多第三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿米替尼），包括伏米替尼，已被我国权威肺癌诊疗指南推荐用于EGFR敏感突变和/或突变治疗。

《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊治指南（2021年版）》推荐的晚期肺癌靶向治疗[1]

表1：2021 CSCO非小细胞肺癌诊治指南中EGFR突变的治疗建议

与第一/二代EGFR-TKI相比，第三代EGFR-TKI的疗效优势已在多项III期临床研究中得到证实。

奥希替尼治疗转移性EGFR敏感突变的一线国际多中心、随机、双盲III期研究结果显示，与第一代EGFR-TKI相比，奥希替尼组的中位PFS延长。对照组8.7个月（18.9个月对比10.2个月，HR=0.46，p[2-3]。

图 1 研究：奥希替尼一线治疗比第一代 EGFR-TKI 带来更大的生存获益 [2-3]。

中国队列（136例患者）的结果也显示奥希替尼组处于PFS（17.8个月vs 9.8个月，HR 0.56，P=0.007） 和操作系统（33.1 个月 vs 25.7 个月，HR 0.85）[4] 优势。

图 2：中国队列的 PFS 和 OS 获益 [4]

在今年的美国临床肿瘤学（ASCO）会议上，阿米替尼一线治疗429例EGFR和21个突变的中国晚期患者的III期研究结果发布，中位PFS达到19. 3 个月 (HR 0.46, P

图 3：研究设计 [5]

图4：研究与研究数据对比（非正面交锋）[2、4、5]

沃美替尼是第三代EGFR-TKI药物，是我国自主研发的国家1类创新药。今年3月，在中国获批用于治疗EGFR-TKI治疗期间或治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性成人患者，经检测证实存在EGFR突变阳性的局部晚期或转移性成年患者。

与奥希替尼和阿美替尼相比，伏米替尼的研究有哪些亮点？伏米替尼可能带来哪些突破？

看点一：治疗EGFR人群的疗效

无论是奥希替尼还是阿米替尼，其治疗EGFR 21突变的疗效均略逊于治疗EGFR 21突变的疗效。

图 5 中国人群研究结果：PFS 亚组分析 [4]

中国的扩展研究结果显示，奥希替尼在EGFR一线治疗中使疾病进展或死亡风险降低了59%，而EGFR治疗人群的降低仅为31%。

图 6 研究结果：PFS 亚组分析 [5]

研究结果显示，阿米替尼一线治疗EGFR可使疾病进展或死亡风险降低61%（与奥希替尼相似），EGFR治疗人群的降低率为40%。

不仅是第三代EGFR-TKI，多项第一代和第二代EGFR-TKI临床研究结果表明，EGFR TKI治疗EGFR突变患者的中位PFS优于EGFR 21突变患者，这表明EGFR和21突变是两种不同的疾病。

的结构比更具创新性，引入了独特的三氟乙氧基吡啶结构。

图6 和的分子结构

这种结构具有很强的疏水性。在与EGFR ATP的结合区，由疏水性氨基酸L792和M793组成的凹形疏水袋具有更高的亲和力，可以提高药物本身的活性。

此外，及其主要代谢物()具有抗肿瘤活性，对EGFR和突变EGFR有很强的抑制作用。 和针对突变 EGFR 的 IC50 分别为 1.0 nM 和 2.7 nM[6]，优于 的 15 nM[7]。

图7 和对EGFR WT和各类突变型EGFR的IC50值

图8 《柳叶刀呼吸》发表沃美替尼二线治疗EGFR突变的IIb期研究

在的IIb研究中，治疗84例（38%）EGFR突变患者的客观缓解率（ORR）为71.4%，治疗EGFR人群的ORR为7 6.5%[8]。

沃美替尼独特的结构所带来的抗肿瘤“双重活性”，以及其对EGFR更好的抑制作用能否带来比其他第三代EGFR-TKI更好的PFS，用于EGFR突变人群的一线治疗将是一个看点.

此外，研究中EGFR人群的入组率也是一个值得关注的点。本研究中突变患者比例（34.6%）低于中国前期研究中晚期EGFR突变患者比例（45.4%-49%），而中国扩展研究被纳入了49%的人群。因此，研究中被批评的患者并不能完全代表中国人群。

看点二：治疗脑转移患者的效果

对比阿美替尼()和奥希替尼()的相关数据，研究人群均为中国患者（100% vs 7%），脑转移患者数量较多（26.2% vs 19%） )，中国人群一线治疗阿美替尼在降低脑转移进展风险方面优势明显，HRs0.38(0.24-0.60）vs 0.66 (0.30–1.38).

在具有晚期 EGFR 突变的 IIb 期研究中， 的二线/后线治疗采用 EGFR-TKI 治疗。48% 的基线时有 CNS 转移的患者被纳入研究。ORR 为 77.1%，CNS ORR 为 66%。, 中枢神经系统疾病控制率 (DCR) 为 100% [6]。

图9 二线治疗EGFR突变的ORR[6]

在今年1月召开的世界肺癌大会（）上，I-II期剂量扩展研究（ I-II Dose ）用于治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性的结果表明80 mg 的 的CNS ORR 达到了60.0%，而 的CNS ORR 达到了84.6%，CNS DCR 达到了100%。疗效具有临床意义[9]。

缩写：CNS，中枢神经系统；cEFR，CNS 可评估功效集；cFAS，CNS全分析集；ORR，客观反应率；DCR，疾病控制率；PFS，无进展生存期；NR，未达到

图10 伏米替尼二线治疗EGFR突变CNS转移的疗效[9]

沃美替尼在治疗中枢神经系统转移瘤中的良好抗肿瘤疗效与其“双活性”药物特性分不开。伏米替尼及其代谢物均具有“双入脑”的特点。

图11 伏米替尼及其代谢物可“双入脑”

沃美替尼的这一特性能否为其EGFR敏感突变的一线治疗带来更好的PFS是另一个重点。

看点三：安全与宽容能否取胜？

尽管奥希替尼的安全性优于对照组的第一代EGFR-TKI，但该研究仅纳入了19名中国患者，而在其在中国的扩展人群研究中，奥希替尼组仅纳入了117名患者。数据中仅分析了奥希替尼治疗组的 71 名患者。不仅东西方人群EGFR突变发生率存在差异，所显示的不良反应谱和药物耐受性也可能不同。因此，这也是该研究的一个不足，也是阿美替尼III期临床研究对整个中国人群的意义。

研究结果显示，在不良反应方面，阿米替尼治疗组磷酸激酶（ 23. 4%vs37%），腹泻（16.4%vs24%），间质性肺病（0.9%vs3%），3-4级QT间期延长（ 0.@ >9%vs3%) [4-5]。

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图 12 研究结果：不良反应 [5]

的一种代谢产物虽然对突变的 EGFR 表现出很好的抑制作用，但对野生型 EGFR 也表现出很强的抑制作用，IC50 为 33nm（图0.4@>，所以 的选择性相对低，这可能是皮疹和腹泻的发生率还比较高的原因之一。

与奥希替尼及其代谢物相比，伏米替尼及其代谢物对EGFR敏感突变的选择性更强，因此耐受性更好，安全剂量窗口更宽。

在沃美替尼的 IIb 期研究中，26% 的患者观察到≥3 级不良事件（AE），其中 11% 与治疗相关，并且每个≥3 级治疗相关不良事件的发生率均不高于 1%。治疗相关性腹泻和皮疹的发生率相对较低，分别为5%和7%，均为1~2级，说明对EGFR野生型具有较高的选择性。

在今年的欧洲医学肿瘤学（ESMO）年会上，一项沃美替尼治疗晚期 EGFR 20 外显子插入（ex20 ins）突变的 Ib 期临床研究公布了一线治疗队列的结果（摘要#132< @5）[10]。该队列使用了常规推荐剂量的3倍（）。虽然剂量更高，但没有观察到3级或更高级别的不良反应，也没有观察到AE。由此产生的药物减少和药物终止[10]。

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伏米替尼一线治疗EGFR突变的安全性数据[10]

伏米替尼及其代谢物对EGFR敏感突变的高选择性，能否使其在同样针对整个中国人群的研究中表现出更好的安全性和耐受性，显然也是该研究的重要组成部分。方面。

关于研究

该研究是一项随机、双盲、阳性对照、多中心的III期临床研究，旨在比较甲磺酸沃美替尼与吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移患者。有效性和安全性。该研究在国内 55 个研究中心进行。共纳入 358 例晚期 EGFR 突变患者，随机接受伏米替尼 80 mg/d 或吉非替尼/d 的一线治疗，直至疾病进展或因其他原因退出。该研究的主要终点是 PFS，次要终点包括 ORR、OS 和安全性。

该研究的主要研究员、中国医学科学院国家癌症中心/肿瘤医院石元凯教授指出，EGFR基因敏感突变患者的一线治疗仍有未满足的需求；随着未来研究的具体数据结果在未来的国际会议上公布，他们将再次验证伏美替尼治疗晚期肺癌的良好疗效和安全性，为局部晚期或转移性肺癌的一线治疗提供新的选择。 EGFR基因突变敏感的患者。

参考：

[1] 中国医师协会肿瘤学分会、中华医疗国际交流促进会肿瘤内科分会。中国IV期原发性肺癌治疗指南（2021版）[J]．中国肿瘤学杂志 2021,43(0.7@> :39-59, DOI:10.3760/112-.

[2] J.-C. 等，在 EGFR-非细胞肺中；N Engl J Med 2018;378:113-25. DOI: 10.1056/

[3] SS et al., with in, EGFR-; N Engl J Med 2020;382:41-50. DOI: 10.1056/

[4] Y, He Y, Li W, et al. EGFR TKI as -Line for EGFR-:, A.. 2021 Mar;16(2):165-176.

[5] Lu S et al.,: III of as-line of with or and EGFR exon 19 del or, ASCO 2021 Abs 9013

[6] 埃利斯提供

[7] AE, et al., EGFR TKI,-to EGFR in Lung,. 2014 年 9 月；4(9):1046-61.

[8] Shi, Hu,, et al., and of () 在 EGFR 非细胞肺中：a 2b,, -arm, open-。医学。26, 2021. DOI: ( 20)-0

[9] Y. Shi et al., CNS of in with-: Data from a I-II Dose-, 2020 WCLC, 3286

[10] Han et al., and of in with EGFR exon 20 (); 2021 ESMO，1325