EGFR那么EGFR与肿瘤生长又有什么关系呢？（上）

关于EGFR

那么EGFR与肿瘤生长的关系是什么？

EGFR 是表皮生长因子受体 (HER) 家族的成员，在细胞发育和正常生理活动中起着关键作用。EGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，在细胞外具有配体结合域，单个疏水跨膜域参与受体间的相互作用，细胞内域具有酪氨酸激酶活性[3]。自分泌或旁分泌配体可诱导EGFR的构象变化，促进受体内同源二聚体或异源二聚体的形成，从而激活EGFR的酪氨酸激酶活性[4]。EGFR 参与细胞增殖并在多种类型的肿瘤中过度表达 [5]。它们参与血管生成，因此是所有实体瘤生长所必需的。

图：EGFR信号通路[9]

EGFR基因位于7号染色体短臂（7p12-13），其突变主要发生在外显子18-21，其中外显子19缺失突变（）和外显子21点突变（）是最常见的EGFR突变亚型占所有突变类型的85%-90%，此类突变会组成性激活酪氨酸激酶受体，增加肿瘤细胞对EGFR抑制剂的敏感性，故称为EGFR基因敏感突变[7] ]. 第一代EGFR-TKI，包括吉非替尼，适用于EGFR敏感基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗，主要与ATP竞争，结合方式抑制EGFR 的存在。然而，除了竞争性抑制突变的 EGFR 蛋白外，第一代EGFR-TKI还可抑制正常细胞的EGFR功能，导致皮疹、腹泻、食欲不振等副作用[8]。

图：[9]中EGFR敏感性突变和耐药突变

认识吉非替尼

对于基因测序筛查出的EGFR突变患者，EGFR-TKIs在中位无进展生存期、客观缓解率和副作用方面均优于传统化疗药物。接下来，让我们了解下一代EGFR-TKIs-的代表作用。吉非替尼，商品名是易瑞沙（）。它是一种合成的苯胺基喹唑啉，可以阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞增殖和转移、促进肿瘤细胞凋亡等一系列生物学效应[10]。

目前，吉非替尼已在全球多个国家获批上市，其药物研发历史始于十多年前。让我们从下面的时序图简单了解一下。

事实上，吉非替尼的上市过程并不顺利。尽管FDA在2003年加快了对美国三线治疗的批准，但后续的ISEL试验（美国临床试验注册号：/709））显示，对于一般人群，吉非替尼并没有减少肿瘤缓解率这方面的优势转化为生存优势[17]，当时厄洛替尼基于总生存率的提高被批准用于同一人群的治疗，这直接导致FDA重新定义 2005 年 6 月。替尼标签将其使用限制为已经从吉非替尼中获益的患者。

不过，阿斯利康并没有放弃，在将吉非替尼市场重新定位为亚洲国家后，进行了实验研究。试验结果表明，吉非替尼不劣于多西他赛，可用于二线治疗[18]。该试验进一步证实，吉非替尼在亚洲人、非吸烟者和腺癌人群中具有更长的 PFS [15]。基于这两项研究，吉非替尼在欧洲上市。

接下来，促使吉非替尼重返美国市场的一项重要研究是为期 13 年的 IFUM 试验 [16]。研究结果显示，患者的ORR接近70%，这是目前批准吉非替尼治疗EGFR敏感突变患者的研究基础。

这项后续研究是一项前瞻性、开放式、多中心、单臂研究。该研究招募了 106 名 EGFR 突变阳性的局部晚期或转移患者，每人每天给药一次，观察患者的 ORR、PFS、DCR、OS 等指标，旨在检测吉非替尼作为一线治疗的疗效。耐心。安全性和耐受性。

部分结果如下图所示： 患者的ORR为69.8%（95% CI：60.5-77.7），DCR为90. >6%（95% CI：83.5-94.8），中位 PFS 为 9.7 个月（95% CI：< @8. 5-11.0），中位 OS 为 19.2 个月（95% CI：17.0-NC；27% 成熟）。

图：-EGFR突变患者服用吉非替尼后（A）PFS和（B）OS（FAS人群）曲线

吉非替尼耐受性良好，大多数患者使用后出现轻度不良反应。常见的不良事件 (AE) 包括皮疹 (44.9%) 和腹泻 (30.8%)、呕吐 (13.1%)、虚弱、咳嗽和皮肤干燥（均为 11.2%）和恶心（10.3%）。此外，只有两名患者出现与吉非替尼相关的严重不良事件，因此停药。

以上结果均证明吉非替尼作为EGFR突变阳性患者的一线治疗是有效且耐受良好的。该研究还表明，无论患者的种族或临床特征如何，肿瘤分子特征都可用于帮助确定治疗方案。

自2005年2月25日，中国国家食品药品监督管理总局批准吉非替尼在我国正式上市，用于治疗既往接受过化疗或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；2010年获CFDA批准用于外显子缺失或外显子21 L858点突变转移患者的一线治疗后，吉非替尼近期被列入中国国家医保名录，表明其在治疗以下疾病方面的价值非小细胞肺癌在中国已得到认可。得到专家的高度认可。业界对吉非替尼的评价是“上天赐予亚洲人的礼物”。以吉非替尼为代表的EGFR-TKI彻底改变了治疗模式，为患者带来了更大的临床获益。