自然》子刊Drug发表文章：癌症疗法带来持久的转变

今年是格列卫 (,) 首次获得 FDA 批准 20 周年。它的获批是人类抗癌史上的重大突破。人们称之为“难以复制的抗癌奇迹”。格列卫和早期 EGFR 抑制剂的成功改变了人们对蛋白激酶作为药物靶点的看法。自获得 FDA 批准以来，数百种蛋白激酶抑制剂已进入临床开发。截至今年3月，已有76种蛋白激酶抑制剂获批，其中不乏治疗癌症的“明星”药物。

今日，《自然》子刊对格列卫获批20年来蛋白激酶类药物研发的进展、挑战和未来方向进行了深度综述。药明康德内容团队将与读者分享本次评测的亮点。

为癌症治疗的发展模式带来持久转变

格列卫是一种 BCR-Abl 蛋白抑制剂。它的出现使慢性粒细胞白血病（CML）患者确诊后存活 5 年的比例从 30% 增加到 89%。在获得FDA批准后，EGFR靶向激酶抑制剂吉非替尼（）和厄洛替尼（）也被批准用于治疗非小细胞肺癌（）。这些靶向治疗的成功证明，针对肿瘤特定的分子生物学特征开发的靶向治疗能够产生优异的治疗效果。这对未来 20 年的癌症发展模式产生了持久的影响。当前激酶抑制剂的临床发展已从“幸运”转向 在广泛的患者群体中寻找针对具有特定基因组特征的患者亚组的杰出反应者。评估。这就是我们所说的精准医疗的药物研发策略（）。

在临床应用方面，激酶抑制剂的出现改变了多种癌症类型的治疗模式。例如，在GIST或BRAF基因突变的黑色素瘤患者中，全身化疗几乎完全消失，只有在用尽所有其他靶向治疗后，才会作为最后的手段。现在，根据患者肿瘤的分子生物学特征选择相应的一线靶向治疗也成为化疗之外的重要选择，并在临床试验中显示出更好的缓解率和无进展生存期。

激酶抑制剂对癌症治疗的另一个主要影响在于脑转移瘤的治疗。大多数化疗药物不能穿过血脑屏障，放疗会产生非常严重的长期认知副作用。目前，多种新一代激酶抑制剂已在脑转移患者的治疗中显示出临床活性，包括EGFR抑制剂、ALK和ROS1抑制剂、RET抑制剂等。

精准治疗的更广泛应用，也带来了对患者基因组变化检测的改变。如今，基因检测已从检测单一基因突变，转变为通过新一代测序技术（NGS）对基因组突变进行综合筛查，可以一次性评估患者肿瘤携带的多种不同基因突变，缩短选择时间。 . 精准治疗所需的时间。

蛋白激酶靶向治疗面临的挑战——耐药性

尽管获批的激酶抑制剂为许多患者带来了巨大的临床益处，但这些药物无法治愈。大多数药物只能延缓疾病的进展，因为肿瘤最终会“找到”逃避靶向抑制剂的方法，从而产生耐药性。

肿瘤对靶向抑制剂产生耐药性的方式可分为以下几类：第一类是药物结合位点发生突变，导致靶向药物无法与靶点结合。例如，EGFR抑制剂吉非替尼（）和厄洛替尼（）与EGFR的结合取决于结合位点的氨基酸。一旦发生突变，癌细胞就会对这两种药物产生耐药性。.

耐药性的另一个主要途径是激活信号通路，替代被抑制激酶的功能。这通常涉及与靶激酶具有相似功能的其他激酶的过度表达，或激酶信号通路中下游靶标的激活，从而恢复靶标下游的信号转导。由于肿瘤细胞可以通过多种机制产生耐药性，如何有效克服这些耐药性一直是激酶抑制剂开发中需要解决的重要挑战。

▲耐药机制不同（图片来源：参考文献[1]）

克服耐药性的策略和技术进展

在过去的 20 年里，药物开发者在理解耐药性机制方面取得了长足的进步，也开发了不同的克服耐药性的策略。目前，新一代激酶抑制剂的发展目标不仅包括提高药物的选择性和减少副作用，还包括克服基因突变引起的耐药性。以EGFR抑制剂的研发为例。第二代抑制剂带有可以与靶标共价结合的基团，使其与靶标不可逆地结合，从而提高药物的有效性。第三代抑制剂不仅带有可以与靶标共价结合的基团，而且药物结构的修饰使它们能够与含有突变的EGFR结合。

▲EGFR抑制剂迭代过程中的结构变化（图片来源：参考文献[1]）

激酶靶向治疗的开发技术在近20年也取得了长足的进步。随着人类基因组测序水平的提高，对包含500多种蛋白激酶的人类激酶群()的认识也日趋成熟。这不仅可以让药物研发人员更全面地了解激酶之间的相互作用，还有助于生成包含多种激酶的分析矩阵 ()。目前，这些分析矩阵包括人类激酶组的大部分成员，使药物开发人员能够快速评估潜在疗法的脱靶效应，从而消除在开发早期没有选择性的先导化合物，并有助于提高药物的特异性。

此外，激酶催化域的高分辨率结构分析提高了对结构-功能关系的理解，使得基于结构和计算化学的药物发现更加普遍。这些进展进一步加速了新一代激酶抑制剂的开发。

蛋白激酶靶向治疗的未来

文章作者表示，预计未来蛋白激酶小分子抑制剂的开发将继续取得突破。方向之一是变构抑制剂的开发（）。这些药物通过与激酶催化位点外的区域结合来达到阻断激酶活性的目的。它们的潜在优势是它们不会与 ATP 竞争并与催化位点结合，这可能会产生更有效和更特异的抑制剂。例如，诺华开发的ABL1变构抑制剂在治疗慢性粒细胞白血病的3期临床试验中达到主要终点，可有效克服BCR-ABL产生的耐药性。

此外，通过与靶标结合导致靶蛋白降解的技术近年来也取得了重大进展。今年可能有 15 种正在研究的治疗方法进入临床。文章作者指出，该技术可能会产生更强的疗效，同时通过降解特定的蛋白激酶来克服耐药性。

在格列卫诞生20周年之际，文章作者表示，创新激酶抑制剂的研发仍有巨大潜力。他们认为，该领域仍将是未来20年药物研发的重要增长点。

附录：已获批的76种蛋白激酶抑制剂（图片来源：参考文献[1]）