阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗在肝癌一线治疗中的应用

在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、生活质量和不良事件方面，阿特珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗明显优于索拉非尼的标准治疗。这使得“T+A”成为肝癌的一线治疗方案。基于此，免疫联合一线治疗的研究层出不穷，各种联合方案应有尽有。由于阿替珠单抗和贝伐珠单抗都是抗体药物，联合使用不太可能影响肝功能，预计70-80%的一线治疗患者会接受阿替珠单抗+贝伐珠单抗二线治疗。因此，选择阿替珠单抗+贝伐珠单抗后的二线治疗非常重要。

抗PD-1抗体与淋巴细胞上PD-1的结合以及抗PD-L1抗体与癌细胞上PD-L1的结合预计将持续20周以上。因此，一般而言，在PD-1/PD-L1抗体失效后，分子靶向药物作为二线治疗被认为与ICIs+抗VEGF/分子靶向药物联合治疗一样有效。另外，如果抗PD-L1抗体的作用持续数月，那么使用抗肿瘤活性比贝伐单抗更强的药物（即乐伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗和卡博替尼）会更有效。

目前的情况是，在阿替珠单抗和贝伐珠单抗耐药后，之前的一线治疗方案索拉非尼和乐伐替尼将成为二线治疗方案，而瑞戈非尼和卡波替尼和雷莫芦单抗将成为三线治疗方案。考虑到现有证据的缺乏，研究人员基于现有的 III 期随机临床试验 (RCT) 开发了一个模拟模型，以确定最佳的风险/收益序贯治疗方案。

研究人员从八项已证明具有生存益处的全身性药物的 III 期随机对照试验中提取数据。对于+BEVA，数据是从实验中提取的。延长生命年 (LYG) 是序贯治疗的主要健康结果。研究人员计算了序贯治疗的中位 OS。为了提供长期生存信息，进行了 24 个月里程碑生存分析。考虑从一线治疗转移到二线治疗的概率，通过使用每种疾病状态（初始治疗和癌症进展）转移的患者数的加权平均，对严重不良反应（SAE）计算每个序贯治疗的发生率。

META回归分析显示，在2018年后发表的RCT中，索拉非尼的OS有所增加，因此对2018年前后索拉非尼的总OS进行了分层。在患者水平的协变量中，等级、分期和 AFP>/mL 与较差的 OS 显着相关。

一线+BEVA+二线乐伐替尼是最有效的治疗方法。mOS为24个月，LYG为0.50年，24个月OS为49.3%，NNT为5。一线+BEVA+二线拉非尼为二线最有效的治疗，中位 OS 为 23 个月，LYG 为 0.42 年，24 个月 OS 为 46.6%，NNT 为 6 。

安全性方面，一线+BEVA+二线乐伐替尼序贯治疗的严重不良反应（SAE）发生率为67.8%；一线+BEVA+二线拉非尼序贯治疗SAE的发生率为63%，比乐伐替尼二线治疗更安全。

对于一线+BEVA失败后的晚期HCC患者，最佳的序贯全身治疗仍存在争议。最近，ASCO、ESMO 和欧洲肝脏研究协会推荐使用任何 TKI（包括索拉非尼和乐伐替尼）作为 +BEVA 后的二线治疗。

该分析证明索拉非尼和乐伐替尼是两种与 OS 改善显着相关的 TKI。序贯模型结果显示，一线BEVA后，二线拉非尼或乐伐替尼可能是最佳的序贯系统治疗，中位OS​​约为2年，安全性较好。据研究人员所知，这是第一个比较一线 ICI 治疗后不同二线 TKI 的模型。在等待大量前瞻性 RCT 和真实世界数据验证之前，该模拟模型提供了进一步的证据来支持 ASCO、ESMO 和欧洲肝脏研究协会的建议，表明一线 + BEVA + 二线 TKI （索拉非尼或乐伐替尼））该序列可能是最佳序列。在安全方面，我们的研究表明，就耐受性而言，在基于 ICI 的一线后使用二线 是最佳顺序。值得注意的是，META 回归结果表明，索拉非尼的获益随着时间的推移显着增加，这是可信的，并得到了现有的现实世界和临床试验数据的支持。

当然，本研究只是在现有研究的基础上设计的研究模型。结果表明，一线免疫结合耐药后，二线乐伐替尼疗效最佳，索拉非尼安全性更好。未来需要前瞻性研究。为了证实这个结果！