贝伐珠单抗治疗放射性脑损伤的实例[,]()

放射性脑损伤是头颈部原发性肿瘤、转移瘤和血管畸形放射治疗后的严重并发症之一。根据放疗后的临床表现和发生时间，放射性脑损伤可分为急性损伤、早期迟发性（或亚急性）损伤和迟发性迟发性损伤。不同阶段放射性脑损伤的临床表现不同，晚期可能出现不可逆的认知记忆障碍等神经功能障碍[]。放射性脑损伤的机制尚不清楚，有血管损伤、氧化应激、神经元和胶质细胞损伤、自身免疫损伤等多种学说。VEGF在血管损伤机制中的过表达是目前一个热门的研究靶点[, ]。基于这一机制，贝伐珠单抗治疗放射性脑损伤的临床实例逐渐出现[，]。综述了辐射性脑损伤的血管损伤机制及贝伐单抗临床应用的研究进展。

1 血管损伤机制1.1 血管内皮损伤的病理生理变化

辐射可引起血管系统结构和功能的变化，包括内皮细胞的非典型变化和凋亡、细胞间紧密连接完整性的变化、纤维素样沉积物、血管壁增厚、管径扩张以及血管密度 长度减少、通透性增加等，导致血管损伤，血管周围间隙渗出增多，进而引起脑缺血和血管源性脑水肿。晚期可发生血管壁变性坏死甚至瘢痕形成，进一步减少脑局部血流，最终发展为晚期迟发性脑损伤和白质坏死[，]。

1.2 内皮细胞凋亡

在单次高剂量辐射致辐射性脑损伤小鼠模型中发现，辐射后早期血管内皮细胞数量明显减少，且呈时间和剂量依赖性[] . 全脑单次电离辐射激活酸性鞘磷脂酶（酸，ASM）的脂质第二信使神经酰胺，可在24小时内引起内皮细胞凋亡。在ASM表达缺陷遗传模型的辐射实验中，发现内皮细胞凋亡减少。通过抑制ASM的活性，可以减少辐射引起的内皮细胞凋亡[]。除了直接破坏细胞膜的完整性外，辐射还能诱发DNA损伤，

1.3 破坏血脑屏障

内皮细胞的凋亡可导致血脑屏障的破坏。利用外源性指标发现，血脑屏障的通透性具有时间剂量依赖性，通透性的长期增加可导致晚期血脑屏障的破坏[]。紧密连接蛋白ZO-1蛋白与血脑屏障密切相关，其表达水平可作为血脑屏障损伤程度的指标。ZO-1蛋白的表达随照射后时间的延长而降低，提示X线全脑照射可引起血脑屏障长期进行性损伤[]。

1.4 迟发性脑损伤

急性和亚急性放射性脑损伤是由放疗后血管扩张、血脑屏障破坏和脑水肿引起的。临床症状与点阵放疗的剂量和照射野有关，在皮质类固醇等药物控制下可逐渐缓解。它是可逆的。然而，迟发性损伤往往是不可逆的，其病理特征包括白质脑病、血管损伤和梗死、毛细血管扩张和脑实质钙化。白质脑病患者可能出现步态障碍、尿失禁、记忆障碍和精神异常。迟发性损伤的机制尚不清楚，但其伴随的糖尿病、高血压、高龄等因素或疾病提示其与血管损伤有关[]。

1.5 星形胶质细胞HIF-1α和VEGF的表达

在放射致脊髓损伤的小鼠模型实验中发现，白质坏死区的星形胶质细胞表达VEGF蛋白和mRNA，这与血-脊髓屏障破坏引起的白蛋白外渗密切相关。 . 使用该模型，研究人员发现了坏死区星形胶质细胞中缺氧诱导因子（- -1α、HIF-1α）和 VEGF 的表达。推测缺氧诱导的VEGF表达可作为治疗靶点。[]。[]曾报道18例患者放射性坏死区手术切除后的病理实验。免疫组化分析发现坏死区周围HIF-1α和VEGF显着升高，提示活化的星形胶质细胞过表达VEGF是血管再生和坏死病灶周围水肿的主要原因。此外，实验表明X射线可诱导体外培养的星形胶质细胞活化，VEGF表达呈时间和剂量依赖性增加[]。

1.6 血管内皮生长因子

VEGF是一种促血管生成的生长因子，不仅能促进血管内皮细胞增殖，参与血管生成，还能促进血管小泡-液泡细胞器的活性，从而增加血管通透性，磷酸化内皮细胞之间的紧密连接，使紧密连接重新排列，引起血管源性水肿，参与放射性脑损伤的发生和发展[]。在 SD 大鼠的放射性脑损伤实验中，Jin 等。[]观察到VEGF的表达与血脑屏障通透性的变化有关。同样，在大鼠辐射脑损伤模型中，

2 贝伐单抗2.1 贝伐单抗的作用机制

贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可选择性结合VEGF并阻断其生物活性，抑制VEGF与位于内皮细胞上的受体-Flt-1和KDR的结合。通过使 VEGF 的生物活性失活，它可以减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。目前广泛用于治疗转移性结直肠癌。在放射性脑损伤的血管损伤机制中，VEGF不仅参与放疗后病理性血管生成，还改变内皮细胞之间的紧密连接，增加血管通透性，破坏血脑屏障的完整性。在放射性脑损伤的传统治疗中，脱水联合糖皮质激素等免疫抑制剂，不仅治疗效果差，而且不良反应严重。作为人源化抗VEGF单克隆抗体，考虑到贝伐珠单抗可与VEGF结合，阻止后者与内皮细胞表面受体结合，减少新生血管形成和血管通透性，保护血脑屏障的完整性。贝伐单抗治疗放射性脑损伤的研究[]。

2.2 贝伐单抗在放射性脑损伤中的临床应用

等[]用贝伐珠单抗治疗9例放射性脑损伤患者，发现临床和影像学显着改善，推测其机制不仅与血管通透性降低有关，还可能与免疫反应和炎症有关。抑制是相关的。[]对11例脑转移立体定向放射外科患者进行评估，认为贝伐珠单抗安全有效，可改善放射性脑损伤患者的神经功能，减少对激素的依赖。在对24例接受贝伐珠单抗等治疗的放射性脑损伤患者的临床评价中，[]认为临床和影像学效果得到证实，并且很多病例报告指出，贝伐珠单抗可以显着减少患者的放射性坏死，改善临床症状[，]。关于治疗剂量，有病例报告报道了一名放射性脑损伤患者在接受贝伐珠单抗治疗3个月后的神经症状和影像学（7.5 mg/kg，每2周一次） 学术变化有所改善显着，并指出，迄今为止接受贝伐珠单抗治疗的30名辐射性脑损伤患者中，均取得了良好的临床效果。贝伐单抗的推荐剂量和持续时间至少 7.5 mg/kg，每 3 周一次，持续 12 周[]。在对 16 项研究共 71 例病例的分析中，认为贝伐珠单抗治疗放射性坏死有效且可耐受，影像学可明显改善，并指出中位治疗剂量7.5 mg/kg，每2周一次, 共 4 次[]。在另一项使用贝伐单抗治疗 14 名放射性脑损伤患者的研究中，贝伐单抗的推荐剂量为 5 mg/kg，每 3 周一次，共 9 周[]。

2.3 贝伐单抗的动物实验研究

[] 在不同辐射剂量引起的辐射性脑损伤小鼠模型的对照实验中，通过HE染色和MRI证实了抗VEGF抗体（贝伐单抗和B20-4.1.）。@>1) 可有效减少辐射后迟发性脑坏死。实验组中，纤维蛋白样血管坏死、毛细血管扩张、神经元丢失、出血、脑水肿等放射致病变明显较对照组轻。国内的研究人员也开始证明，贝伐单抗可以通过实验组VEGF及其受体表达降低和大剂量γ辐射大鼠脑损伤模型中水肿区的消失。拮抗VEGF的生物学效应，治疗辐射性脑损伤，

2.4 贝伐单抗的安全性研究

贝伐珠单抗治疗结直肠癌的荟萃分析指出，治疗组存在高血压、蛋白尿、出血、血栓栓塞甚至胃肠道穿孔等不良反应，但发生率相对较低。伐珠单抗具有更好的安全性[]。在放射性脑损伤方面，国内某团队在贝伐单抗治疗17例确诊放射性脑损伤患者的研究中，仅发现3例轻中度副作用。建议贝伐单抗可在常规放疗后使用。脑损伤患者的治疗[]. 国外接受贝伐珠单抗治疗的24例放射性脑损伤患者中，仅有1例出现3级副作用，认为该药安全有效[]。尽管如此，

3 总结与展望

综上所述，血管损伤在急性或早期迟发性脑损伤的发生和发展中起重要作用，但最终导致放射性脑损伤的机制或因素是多种多样的，尤其是迟发性脑损伤，患者存在不可逆的认知和认知障碍。记忆障碍等神经系统症状不能用简单的血管损伤来解释，需要更深入的研究和讨论。在血管损伤的机制中，VEGF在辐射性脑损伤中血管通透性的改变、血脑屏障的破坏、内皮细胞的凋亡等方面起重要作用。作为一种人源化抗VEGF单克隆抗体，虽然贝伐单抗对放射致脑损伤的疗效已在多项临床研究中得到证实，一般是病例报告或样本量小，缺乏大规模多中心随机化研究和动物实验，探索贝伐单抗的具体机制也很不足。鉴于VEGF在放射性脑损伤血管损伤机制中的重要作用，贝伐珠单抗在应用时机、剂量和疗程、远期疗效、作用机制等方面具有相当的意义和研究空间。随着贝伐珠单抗在放射性脑损伤中基础实验的开展和对该病机制的进一步研究，将有助于为放射性脑损伤的临床治疗提供更多的证据和指导。缺乏大规模多中心随机化研究和动物实验来探索贝伐单抗的具体作用机制也很不足。鉴于VEGF在放射性脑损伤血管损伤机制中的重要作用，贝伐珠单抗在应用时机、剂量和疗程、远期疗效、作用机制等方面具有相当的意义和研究空间。随着贝伐珠单抗在放射性脑损伤中基础实验的开展和对该病机制的进一步研究，将有助于为放射性脑损伤的临床治疗提供更多的证据和指导。缺乏大规模多中心随机化研究和动物实验来探索贝伐单抗的具体作用机制也很不足。鉴于VEGF在放射性脑损伤血管损伤机制中的重要作用，贝伐珠单抗在应用时机、剂量和疗程、远期疗效、作用机制等方面具有相当的意义和研究空间。随着贝伐珠单抗在放射性脑损伤中基础实验的开展和对该病机制的进一步研究，将有助于为放射性脑损伤的临床治疗提供更多的证据和指导。贝伐单抗在应用时机、剂量和疗程、远期疗效、作用机制等方面具有相当的意义和研究空间。随着贝伐珠单抗在放射性脑损伤中基础实验的开展和对该病机制的进一步研究，将有助于为放射性脑损伤的临床治疗提供更多的证据和指导。贝伐单抗在应用时机、剂量和疗程、远期疗效、作用机制等方面具有相当的意义和研究空间。随着贝伐珠单抗在放射性脑损伤中基础实验的开展和对该病机制的进一步研究，将有助于为放射性脑损伤的临床治疗提供更多的证据和指导。