基因检测技术的进步和精准医学的发展方向——阿伐替尼癌症研究院

随着基因检测技术的进步和精准医学的发展，胃肠道间质瘤（GIST）的诊治取得了诸多跨越和突破，进入了GIST基因驱动治疗的新时代。近年来，GIST领域取得了长足的进步，但仍有一些困难和挑战需要解决。2021年3月，阿瓦替尼（）获批在中国上市，用于治疗外显子18突变（含突变）的不可切除或转移性GIST成人患者。阿瓦替尼的获批为此类患者提供了新的治疗选择，进一步推动了GIST精准治疗的发展。2021年12月4日，GIST全明星俱乐部第四期学术论坛在云端举行。邀请了哈佛大学Dana-癌症研究所的教授和国内众多GIST领域的精英，聚焦GIST领域的热点问题和临床问题。实践，分析最新研究成果，讨论当前热点问题，展望未来发展方向。

主席致辞

中山大学附属第七医院何玉龙教授和华中科技大学协和医院陶开雄教授共同主持了会议。会议开幕式上，何玉龙教授首先致辞表示中国是胃肠道肿瘤的高发国家，近年来相关领域取得了很大进展；临床对GIST的认识也在不断提高，国内外专家学者的密切交流将为GIST诊疗的未来发展做出贡献。

陶开雄教授在致辞中强调，靶向治疗在国内外的临床研究和实践中都取得了良好的效果。基因检测技术的进步和新药的开发，也给GIST的临床诊治带来了革命性的变化。随后，他介绍了本次会议特邀的海外演讲者——哈佛大学丹娜—法伯癌症研究所教授，并对与会各位专家表示欢迎。

第一部分：中外融合

哈佛大学 Dana- 癌症研究所的一位教授解释了 GIST 患者的 c-kit 功能突变和相关靶向治疗。她指出，c-kit突变与肿瘤的发生发展密切相关，已成为GIST精准治疗的重要靶点。伊马替尼目前是晚期GIST的一线治疗药物，二线首选药物是舒尼替尼。与一线药物相比，舒尼替尼对KIT突变的抑制范围更广，尤其是对ATP结合口袋的突变。但是，除了靶向KIT外，舒尼替尼还具有脱靶（off-）作用，可能会影响其他靶点如VEGF受体，导致高血压等副作用。目前在美国，三线治疗通常选择瑞戈非尼，可补充舒尼替尼继发耐药后的抑制谱；但与舒尼替尼类似，该药物也会针对 KIT 受体以外的其他受体，从而产生强烈的毒副作用。教授指出，从一线伊马替尼、二线舒尼替尼到三线瑞戈非尼治疗，患者的中位PFS会越来越短，分别为2年、6个月和5个月。

虽然新的KIT抑制剂现已上市并获批用于四线适应症，但根据近期公布的临床数据，在二线治疗中并未表现出优于舒尼替尼的疗效，此外，GIST突变患者仍缺乏靶向性治疗，预后较差。教授指出突变患者的生存水平明显低于非突变患者（中位PFS：2.8个月vs. 28.5个月；中位OS：14. 7 个月 vs. 未达到），并且长期以来一直缺乏合适的治疗方案。阿瓦替尼的出现给这个群体带来了希望。研究数据发表在《柳叶刀癌症》杂志上 显示治疗突变患者的客观缓解率（ORR）高达84%，12个月PFS率达到81%；这些优异的临床数据帮助阿瓦替尼先后在美国和欧盟获批。此外，ESMO会议的更新数据显示，用于治疗突变型GIST的生存获益非常持久。300/剂量组的中位DoR达到22个月，中位PFS达到24个月。尚未达到中位 OS。阿瓦替尼是世界上第一个也是目前唯一有效和高效的抗突变 GIST 药物。教授强调，对于突变型GIST患者，阿瓦替尼已被纳入最新的NCCN指南作为推荐治疗方案；建议在靶向治疗前通过基因检测确定患者的KIT或突变状态。此外，教授还总结了MAPK抑制剂与KIT抑制剂的联合应用、免疫治疗的局限性，以及目前ADC药物等治疗的成果。

整合

中山大学第一附属医院张新华教授主持了第一部分的讨论。北京大学肿瘤医院齐长松教授、上海复旦大学肿瘤医院周野教授、上海交通大学医学院仁济医院王明教授、福建医科大学协和医院周永健教授结合自身临床情况进行提问经验并总结了教授分享的内容。王明教授表示，过去有特定突变的患者，如特异突变患者对KIT抑制剂治疗反应不佳，针对特定人群开发的突变谱更广的KIT抑制剂正在逐步改善这一点；等靶向治疗为GIST的临床治疗带来了革命性的进展，尤其是在突变患者中的应用；针对特定基因分型的精准靶向治疗也将是未来相关研究和实践最受关注的方向。教授同时指出，未来GIST诊疗探索仍需着眼于整体基因组突变，基于更大规模的研究数据获得更全面的分类，从而实现对个体患者更个性化、精准化的治疗。 . 此外，联合治疗的探索也是未来研究的重点之一。针对特定基因分型的精准靶向治疗也将是未来相关研究和实践最受关注的方向。教授同时指出，未来GIST诊疗探索仍需着眼于整体基因组突变，基于更大规模的研究数据获得更全面的分类，从而实现对个体患者更个性化、精准化的治疗。 . 此外，联合治疗的探索也是未来研究的重点之一。针对特定基因分型的精准靶向治疗也将是未来相关研究和实践最受关注的方向。教授同时指出，未来GIST诊疗探索仍需着眼于整体基因组突变，基于更大规模的研究数据获得更全面的分类，从而实现对个体患者更个性化、精准化的治疗。 . 此外，联合治疗的探索也是未来研究的重点之一。并基于更大规模的研究数据获得更全面的分类，从而实现对个体患者更个性化、更精准的治疗。此外，联合治疗的探索也是未来研究的重点之一。并基于更大规模的研究数据获得更全面的分类，从而实现对个体患者更个性化、更精准的治疗。此外，联合治疗的探索也是未来研究的重点之一。

◈讨论一：美国GIST基因检测的现状如何？关于基因检测，请谈谈贵中心的相关经验和未来发展方向。耐药后是否需要进行基因检测？如果是，一般的方法是什么？

据该教授介绍，根据美国的临床指南，无论治疗时机如何，只要临床医生需要TKI靶向治疗，就必须对患者进行相关基因检测以确认其分型。目前的基因检测通常基于组织活检和分析；为了提高检测的准确性，相关技术手段还有待完善。至于耐药后是否进行二次检测，教授认为业界对此尚未达成共识，但考虑到如果能通过基因检测区分不同的耐药类型，制定一个更有利有针对性的后线治疗计划。临床实践。

◈讨论二：对于伊马替尼耐药、原位进展、仍有手术机会的患者，如果术后组织活检显示存在基因突变，应选择何种治疗？

张新华教授和周野教授都对这个问题表示关注。教授表示，目前还没有针对这一人群的临床研究数据可供参考。有转移进展的患者通常无法进行手术，而原位疾病进展较为有限的患者则有一定的手术机会。对于这些患者，伊马替尼通常在手术后接受治疗，即使发现他们有耐药突变。因为即使有突变，伊马替尼治疗仍有可能保证患者病情稳定；如果随后确实出现耐药性，则将使用其他药物替代伊马替尼治疗。教授说，根据他自己中心的经验，对原发突变非常有效。二次17突变相对复杂，常伴有其他类型的突变。从目前的观点得出的结论不一致，需要更多的数据积累。

◈讨论三：分割线治疗模式在未来临床研究中的适用性？未来的研究方向是什么？

王明教授、周永健教授在交流中表示，临床治疗已经形成了选择不同系KIT抑制剂的治疗策略，不同基因型的患者对治疗的敏感性不同；全程管理，分治，针对不同突变谱的抑制剂进行性选择，对于精准靶向治疗至关重要。未来，靶向治疗将侧重于更全面的靶点开发和具有潜在益处的患者群体的筛选。

◈讨论4：NCCN指南推荐阿瓦替尼作为突变患者的新辅助治疗。推荐的使用时间是多久？之前ADC药物研究失败的原因是什么，有没有新药靶向？

教授指出，以往的临床研究通常需要五天的洗脱窗口期。至于ADC药物的研发，目前还不清楚失败的原因。可能与患者的基因分型、化疗耐药等有关，比较复杂。后续相关研究将更加关注细胞毒性药物的递送，开发更合适的靶点。

第二环节：知行合一

WEE1抑制剂在临床前研究中的探索

华中科技大学协和医院张鹏教授解读了一项针对WEE1激酶促进GIST自噬降解、增强伊马替尼抗肿瘤活性的临床前研究。张鹏教授指出，虽然伊马替尼治疗GIST有效，但其益处并不持久。WEE1 是细胞周期检查点的关键调节因子，有可能影响 GIST 细胞的增殖。本研究探讨了WEE1在GIST中的表达水平和生物学功能，并评估了WEE1抑制剂单药或联合治疗在GIST中的抗肿瘤活性。研究结果表明，WEE1在GIST细胞和肿瘤组织中高表达；靶向 WEE1 可诱导 G2/M 细胞周期停滞，进而诱导 GIST 细胞凋亡，导致DNA损伤并抑制肿瘤细胞增殖。此外，还显示出促进KIT蛋白自噬降解的作用；其单药或联合阿瓦替尼对突变型和KIT/突变型GIST肿瘤细胞和组织均有显着疗效。

难治性 GIST 患者的治疗进展：辅助药物联合用药的初步研究

浙江大学医学院附属邵逸夫医院钱浩然教授分享了辅助药物治疗难治性GIST的前沿进展。钱浩然教授表示，KIT激酶靶向治疗虽然带来了GIST患者生存期的改善，但仍有相当一部分人群面临耐药性和难治性治疗的困境。对于疑难杂症，学界提出了“互补导向”的概念。研究表明，KIT与相同的III型RTK家族基因具有相似的结构和保守的氨基酸序列；和KIT和互斥，两者都有多重自我抑制机制来保持激活或失活状态的平衡；域是闭环和激活环决定了两种激酶的状态。基于这一原理，伊马替尼耐药可分为多种机制。氢键突变引起的结合不稳定，可换用舒尼替尼等药物解决；解决了传统Ⅱ型Ⅰ型TKI无法使用活性构象引起的结合障碍，而作为Ⅰ型TKI，为其提供了唯一可行的解​​决方案。因此，对于难治性、复发性和转移性GIST患者，KIT/水平的继发性突变是耐药的主要机制。目前唯一的I型TKI阿瓦替尼是重要的临床选择。此外，钱浩然教授还分享了I/II型TKI方案快速交替组合的临床研究。小规模数据显示，联合方案比单药有更好的生存获益，安全性尚可；阿瓦替尼联合舒尼替尼/瑞戈非尼的初步尝试也取得了不错的效果，有待进一步探索。

GIST突变病例的诊治

中山大学肿瘤中心陈永明教授分享了1例GIST突变患者的诊治全过程。患者被诊断为腹部 GIST 伴腹膜转移；基因检测为c-kit野生型，外显子18突变；和脑梗塞病史。确诊后，患者接受了/QD阿瓦替尼的术前治疗，治疗总体效果良好，不良反应可控；治疗后2个月，肿瘤半径由22cm缩小至10cm，右下腹结节消失；4个月复查CT显示肿瘤继续缩小，盆腔积液不明显，达到部分缓解（PR）。手术后，患者继续接受/QD阿瓦替尼的辅助治疗。

GIST肝转移患者的诊治

安徽医科大学第一附属医院赵以军教授分享了1例肝转移GIST患者的诊治全过程。患者于2008年接受切除术，2009年至2010年接受伊马替尼治疗，停药后复查CT显示肝脏存在GIST转移。再次接受伊马替尼治疗后，患者不良反应难以耐受，肝脏病灶未进一步缩小，2012年9月病情进展，被切除。2015年患者肝脏病变复发，持续口服伊马替尼肿瘤继续缓慢进展。经评估，患者先行手术切除，并进行病理和基因检测。随后，根据检测结果（KIT突变，野生型），采用伊马替尼增量（/QD）治疗达到完全缓解。2017年随访显示患者再次出现低密度病灶，更换二线TKI治疗。然后，2021年发现新的肝脏病变，更换了QD阿瓦替尼治疗。随访观察显示，患者接受阿瓦替尼治疗后效果良好，部分缓解，副作用可控。

星锐点评

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院车旭教授、淄博市中心医院崔青教授、解放军总医院第六医学中心刘刚教授、肿瘤中心吴晓军教授中山大学教授分别提出了阅读文献和案例分享的建议。注释。多位教授表示，通过多个案例的分享，就GIST治疗的热点话题和前沿进展进行了深入探讨。密集的文献阅读和案例分享，给大家带来了很多启示，也让业界受益匪浅。同时，随着GIST治疗进入精准治疗、全流程管理、多学科交流、而新兴疗法的引入也在不断推进临床实践的发展。基于不同的基因分型和耐药机制，阿瓦替尼为复发难治性GIST患者提供了新的治疗选择，有望挽救更多患者。此外，特殊病例的病例分析和真实世界数据的积累对临床实践具有重要的指导意义。

会议摘要

青岛大学附属医院周彦兵教授对会议进行了总结。他表示，阿瓦替尼在一线治疗中显示出良好的疗效，有望推广到更多一线治疗，造福更多患者。针对文献推荐，周彦兵教授指出，WEE1等新靶点的开发为GIST的诊治开辟了更多思路，可能成为未来重要的研究方向；对于难治性患者，阿瓦替尼联合I型TKI的新解决方案为临床开辟新路径，可能会给人群带来新希望。同时，他也对青年学者在基础研究方面所做的努力表示肯定和期待。关于案例分享，他强调，GIST的治疗需要内外科的交叉合作。对于突变型 GIST 患者，阿瓦替尼是第一个新兴选择。GIST肝转移病例反映了复杂患者的临床管理水平。最后，周彦兵教授对演讲嘉宾和讨论嘉宾的爱心分享表示由衷的感谢，并肯定了基石药业提供的这个学术交流平台的积极意义；他希望业界同仁能够齐聚一堂，共商未来。周彦兵教授对演讲嘉宾和讨论嘉宾的爱心分享表示由衷的感谢，并肯定了基石药业提供的这个学术交流平台的积极意义；他希望业界同仁能够齐聚一堂，共商未来。周彦兵教授对演讲嘉宾和讨论嘉宾的爱心分享表示由衷的感谢，并肯定了基石药业提供的这个学术交流平台的积极意义；他希望业界同仁能够齐聚一堂，共商未来。