替莫唑胺+伊立替康单抗治疗失败后肿瘤生长

时间：2021.12.13作者： 浏览次数：641

研究背景

具有广泛颅内或脊髓播散的复发性胶质母细胞瘤 (GBM) 很难治疗并且预后很差。由于剂量限制、广泛的肿瘤播散和长期不良反应（如不可逆的白质病变和放射性坏死），不推荐再次放疗。化疗是主要的治疗方法。然而，目前没有标准的化疗方案。

抗血管生成是一种很有前景的治疗策略。血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗于2009年获美国FDA批准用于复发性GBM。贝伐珠单抗可将患者6个月无进展生存率从16. 9%提高至30.2%，但并没有延长总生存期。此外，在贝伐单抗治疗失败后，肿瘤的生长更具侵略性。贝伐单抗耐药的主要机制是激活 VEGF 途径以外的促血管生成途径。

重组人内皮抑素（简称）是一种内源性广谱血管生成抑制剂，与常规化疗药物联合用于非小细胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤，已显示显着提高治疗效果。

本研究回顾性分析了 Endo 联合传统细胞毒药物治疗成人复发性 GBM 的疗效和安全性。

研究方法

回顾性分析2009年1月至2018年8月首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗科接受“替莫唑胺+伊立替康+耐力”联合治疗的复发播散性GBM患者资料。疗效和安全性。

入选标准包括：年龄 18 至 70 岁；组织病理学证实的 GBM；组织学或影像学证实手术、放疗和化疗后复发；复发伴有颅内和/或脊髓播散性病变；至少一个周期的“替莫唑胺 + 伊立替康 + Endo”联合疗法；治疗后至少进行一次影像学随访。他们过去是否接受过抗血管生成药物治疗没有限制。病历不全的患者被排除在外。

研究成果

1. 患者特征和肿瘤特征

共纳入30名患者，其中男性21名（70%）和女性9名（30%）。中位年龄为 43 岁（范围为 21 至 59 岁）。基线特征见表1。5例（16.7%）肿瘤同时伴有颅内和脊髓播散。14 例 (46.7%) 复发超过 1 次。14 名患者 (46.7%) 过去接受过两种以上的化疗方案，5 名患者 (16.7%) 接受过贝伐珠单抗治疗。9例MGMT启动子未甲基化，4例甲基化。1例为IDH1突变型，10例为IDH野生型。

表 1. 患者基线特征

2. 功效

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30例患者治疗后，6例达到部分缓解（PR），11例病情稳定（SD），13例病情进展（PD）。客观缓解率（ORR）为20%，疾病控制率（DCR）为56.7%。

图 1 总结了 30 名患者的治疗效果。4个周期化疗7例，其中PR（点状）6例，治疗1例。三名患者在进展后仍然活着（红色箭头）。在有进展的 29 名患者中，有 8 人在进展后接受了贝伐单抗治疗（用星号标记）。

图1. 替莫唑胺+伊立替康+endu治疗后患者的疗效曲线。

图 2 显示了患者 27 治疗前后的 NMR 表现。诊断时肿瘤位于右额叶（图 2a）。手术、放疗、化疗后，肿瘤消失（图2b）。然而，在初始治疗结束后 11 个月，右侧侧脑室前角、胼胝体膝部和脊髓发生复发和播散（图 2c、d 和 g），然后患者接受“替莫唑胺+伊立替康+耐力”联合治疗。治疗 4 个月后，播散性肿瘤的数量显着减少，达到 PR（图 2e、f 和 h）。11个周期后停止化疗。两个月后，他死于脑疝。

图2. PR 患者（No. 27）治疗前后的MRI表现。

3. 生存

截至2019年3月31日末次随访，1例患者（3.3%）未进展仍在接受治疗，4例患者（13.3%）仍存活。图 3 显示了生存曲线。6 个月无进展生存率为 23.3%（95% CI，8.2~38.4%），中位无进展生存时间（PFS ）为3.2个月（95%CI，1.6~4.8）（图3a）。12个月生存率为28.6 %（95% CI，12.1~45.1%），中位总生存时间（OS）为6.9个月（95%CI，3.8 ~1 0.0） (图 3b). 8 名患者 OS 超过 1 年，1 名患者存活超过 2 年（图 1）.

图3.-曲线：无进展生存时间；b 总生存时间。

6名PR患者的PFS为5.8、6.3、6.9、13.6、1 5.8、16.6 个月。第一次缓解的中位时间间隔为4个月（范围，2.0~6.6）（图1）。这说明一旦患者在4个月左右当达到成像浮雕时，可以获得更长的 PFS。

30 名患者中有 5 名在入组前接受了贝伐单抗治疗。我们分析了贝伐单抗对过去患者疗效的影响。如图 4 所示。既往接受贝伐珠单抗治疗和未接受贝伐珠单抗治疗的患者的中位 PFS 分别为 3.0 个月和 3.4 个月（Log rank p= 0.138）（图4），中位OS分别为6.2个月和8.6个月（Log rank p= 0.098）。结果表明，先前的贝伐单抗治疗可能会降低联合化疗的疗效，尽管差异无统计学意义（这可能是由于样本量小）。

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图4. 过去是否使用过贝伐单抗对联合化疗疗效的影响

肿瘤进展后，29例患者中14例接受抗肿瘤治疗，化疗12例，再放疗1例，手术1例。除了之前使用过贝伐珠单抗的 5 例病例外，其余 24 例患者中的 6 例（25%）在进展后接受了贝伐单抗挽救治疗。接受和未接受贝伐珠单抗治疗的患者进展后的中位生存时间为5.1 个月（95%CI，0~24.4）和 2.4 个月（95 %CI, 0~4.9） (Log Rank p= 0.029） (图5）。这说明使用贝伐珠单抗治疗后联合治疗进展可延长生存时间。

图5. 贝伐单抗治疗对患者进展后生存率的影响。

此外，我们分析了 MGMT 和 IDH 状态与化疗疗效之间的关系。具有未甲基化和甲基化MGMT启动子的患者的中位PFS为2.1个月（95%CI，1.8~2.4）和2个月（95%CI，0 ~4.5）(Log Rank, p=0.92）。IDH突变型和野生型患者的PFS分别为0.7个月和2个月(1.8~2.2） (Log Rank, p= 0.002）。然而，由于上述一半患者缺乏IDH突变信息状态和MGMT甲基化状态，相关PFS的结果并不令人信服，需要进一步研究证实。

4. 毒性

可以分析所有 30 名患者的安全性。无患者因治疗相关毒性死亡，无患者因不良反应停止治疗。最常见的不良反应（任何级别）为血液学毒性（22例，73.3%）和胃肠道反应（11例，36.7%），其中恶心、呕吐8例(26.7%)，食欲不振6例(20%)，腹泻2例(6.7%)。其他不良反应包括转氨酶升高（5例，16.7%）、头晕（2例，6.7%）、心悸（2例，6.7%）和疲劳（1 例，3.3%）（表格 2）。

30例患者中，12例（40%）出现≥3级不良反应：血液学毒性（12例，40%）和转氨酶升高（1例，3.3%）。头晕心悸主要由远藤引起，腹泻主要由伊立替康引起。5 例 (16.7%) 伊立替康或替莫唑胺减少。一般来说，治疗的耐受性相对较好。

表2. 治疗引起的不良反应

综上所述

1. 替莫唑胺+伊立替康+Endo治疗复发播散性GBM，疗效优于以往研究。一般而言，GBM复发和播散的预后极差，平均生存时间仅为2～4个月。在我们的研究中，30 名患者接受联合治疗后，20% 的患者肿瘤缩小 >50%。中位生存时间可达6. 9个月。近1/3的患者病程超过1年，最长的超过2年。

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