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在肺癌的EGFR突变中，EGFR外显子19缺失和外显子21的L858R点突变最为常见，这两种类型约占所有EGFR突变的90%。本文首次报道了EGFRL 858R/Y 891 DNS的CLC患者对厄洛替尼/Trocquer的耐药性，并揭示了其潜在机制。研究结果为临床治疗策略提供了新的思路。
患者，男，55岁，有吸烟史。2021年1月确诊肺腺癌，ARMS PCR测序结果显示该患者含有EGFRL858R突变(图1A，1E)。术后进行4个周期培美曲塞联合顺铂化疗，并定期随访。放疗后，患者接受厄洛替尼150mg qd靶向治疗3个月，疗效评价为进展。脑MRI和肺CT显示脑内多发转移性肿瘤发展为右侧胸膜转移(图1C)，提示第一代患者对EGFR-TKI厄洛替尼耐药。替莫唑胺化疗联合颅脑放疗后，胸腔积液被送到不痛不痒的NGS进行测序。结果显示，患者中仍存在EGFRL858R/Y891D的双突变，变异等位基因频率(VAF)分别为1.19%和1.37%。
研究团队试图通过Rosetta软件计算模拟EGFRL858R/Y891D引起耐药的可能原因。首先，建立了EGFRL858R或L858R/Y891D与ATP或厄洛替尼的复合物模型。其次，计算这些化合物的能量。与L858R相比，EGFRL858R/Y891D在结合ATP方面优于厄洛替尼( g=3.87 Rosetta能量单位)(图2C)。结果表明，额外的Y891D增加了L858R对天然底物三磷酸腺苷的敏感性。蛋白质结构模拟结果提示，EGFRL858R/Y891D的双突变可能是导致厄洛替尼耐药的原因(图2)。2021年6月，患者接受了奥昔替尼治疗，疗效评估为稳定。
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