本文联合TACE治疗肝细胞癌的理论基础及临床应用前景(图)

复旦大学附属中山医院王建华

肝细胞癌（HCC）是一种严重的疾病，是仅次于肺癌和胃癌的第三大癌症死亡原因。目前，全球每年新发病例超过602.60,000例，欧美发病率逐年上升。HCC起病隐匿，早期症状不典型，诊断困难。大多数患者在诊断时已达到局部晚期或已转移至远处。只有约30%-40%的患者适合手术、肝移植和局部消融。根治性治疗。对于一些失去手术机会的患者，经导管动脉化疗栓塞（TACE）治疗可以控制病情，延长生存期。在过去的两年里，新型分子靶向药物索拉非尼（）在晚期肝癌的治疗中备受关注。索拉非尼通过抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，有效防止病情恶化。该药已获得美国FDA、欧洲医学评价机构（EMEA）和中国SFDA的批准，成为治疗晚期HCC的标准药物。由于HCC发病机制复杂，单一治疗疗效有限，联合治疗成为必然趋势。本文就索拉非尼联合TACE治疗肝细胞癌的理论基础和临床应用前景进行探讨。索拉非尼通过抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，有效防止病情恶化。该药已获得美国FDA、欧洲医学评价机构（EMEA）和中国SFDA的批准，成为治疗晚期HCC的标准药物。由于HCC发病机制复杂，单一治疗疗效有限，联合治疗成为必然趋势。本文就索拉非尼联合TACE治疗肝细胞癌的理论基础和临床应用前景进行探讨。索拉非尼通过抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，有效防止病情恶化。该药已获得美国FDA、欧洲医学评价机构（EMEA）和中国SFDA的批准，成为治疗晚期HCC的标准药物。由于HCC发病机制复杂，单一治疗疗效有限，联合治疗成为必然趋势。本文就索拉非尼联合TACE治疗肝细胞癌的理论基础和临床应用前景进行探讨。由于HCC发病机制复杂，单一治疗疗效有限，联合治疗成为必然趋势。本文就索拉非尼联合TACE治疗肝细胞癌的理论基础和临床应用前景进行探讨。由于HCC发病机制复杂，单一治疗疗效有限，联合治疗成为必然趋势。本文就索拉非尼联合TACE治疗肝细胞癌的理论基础和临床应用前景进行探讨。

趋势

HCC联合治疗的必要性

HCC 的 TACE

HCC的发病机制非常复杂，其进展是一个多步骤的过程。其发生、发展和转移与多基因突变、信号转导通路和异常新生血管形成密切相关。这些遗传和后天因素可导致癌基因激活，抑制抑癌基因，引起细胞自发增殖。

鉴于 HCC 的血管分布和主要通过肝动脉供血的特点，TACE 使用药物和碘油将其乳化成栓塞剂，或使用其他栓塞剂如明胶海绵阻断肿瘤的血供诱导肿瘤死亡。两项前瞻性随机研究和荟萃分析结果证明，TACE治疗可显着延长中度HCC患者的自然生存时间，由16个月延长至20个月，成为这些患者的标准治疗。但患者的肝功能、肿瘤大小、血管浸润和转移等都会影响TACE治疗效果，限制受益人群；介入治疗本身的栓塞和介入后侧支循环的建立也会影响治疗的愈合；TACE术后肿瘤局部缺氧引起的新生血管形成也是复发转移的重要原因。多年来，医务工作者也一直致力于探索TACE与其他治疗方法的联合应用，以提高HCC的远期疗效，改善预后。

索拉非尼治疗肝癌

索拉非尼是一种小分子化合物，已在多种肿瘤模型中得到证实，可抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞凋亡。其作用机制是抑制丝氨酸

-苏氨酸激酶 Raf-1 和 B-Raf，

以及血管内皮生长因子受体()1、2、3和血小板源性生长因子受体β(-β)的受体酪氨酸激酶活性。Raf-1和血管内皮生长因子（VEGF）介导的细胞信号通路参与了HCC的分子生物学机制，这也是索拉非尼治疗该疾病的理论基础。索拉非尼可将晚期 HCC 患者的总生存期延长近 3 个月。鉴于该病在全球范围内的发病率不断上升，且缺乏有效的治疗方法，这一发现具有重要的临床意义。

两大临床研究证实索拉非尼显着延长晚期肝癌患者的生存时间

一项关于索拉非尼和安慰剂对照治疗晚期 HCC 的欧美多中心、随机对照 III 期临床研究（研究），从 2005 年到 2006 年招募了 602 名患者。 该结果首次在 2007 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上报告会议，然后正式发表在新英格兰医学杂志上。研究表明，索拉非尼可显着延长 HCC 患者的中位生存时间（OS）和疾病进展时间（TTP）。治疗组和安慰剂组的OS分别为10.7个月和7.9个月（HR=0.69，P

一项旨在调查索拉非尼在亚太人群中治疗肝癌的安全性和有效性的多中心、随机对照 III 期临床研究几乎与该研究同时在亚洲启动。该研究在 2005-2007 年期间招募了 226 名晚期 HCC 患者。该研究结果首先在2008年ASCO年会上公布，随后正式发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上（）。与该研究类似，该研究表明，索拉非尼可以显着改善亚太地区患者的 OS 和 TTP。中位OS分别为6.5个月和4.2个月（HR=0.68，P=0.014），中位TTP为< @2.8 个月和 1.4 个月 (HR=0.57, P

这两项大规模研究证实了索拉非尼在不同人群和地区的HCC患者中的安全性和有效性，为晚期肝癌的治疗提供了新的选择。

依据

TACE联合索拉非尼治疗HCC的理论基础

HCC中VEGF表达升高

近年来对肿瘤血管生成的研究表明，血管生成在实体瘤的恶性转化、生长和转移中具有重要作用。血管内皮生长因子 (VEGF) 是一种选择性促分裂原，可促进内皮细胞。可增加血管通透性，促进内皮细胞增殖，对肿瘤浸润和转移有重要影响。大量研究表明，肿瘤血管生成可作为判断肿瘤患者预后的独立指标。VEGF在HCC的发生发展中起重要作用。高血清VEGF水平是肝癌患者预后不良的因素。

TACE后血液中VEGF水平显着升高

TACE治疗后的高复发率和转移率是影响其远期疗效的重要因素。TACE 后的转移和复发可能与血管生成有关。与血管生成相关的因子包括 b-FGF、uPA 和 VEGF 等促血管生成因子。VEGF不仅与肿瘤血管的发生和增殖有关，还直接参与肿瘤的侵袭和转移。肿瘤供血动脉栓塞导致组织缺氧，反馈刺激缺氧诱导因子（HIF）和VEGF表达上调，促进肿瘤血管生成。VEGF等因素诱导的新生血管基底膜极不完整，肿瘤细胞很容易穿透基底膜进入血液循环并发生转移。在肝癌动物模型VX2兔中进行的一项研究表明，经导管动脉栓塞（TAE）后2小时血液中HIF-1a的表达显着增加；研究表明，HIF-1a的表达使次级血中VEGF的水平升高，表明组织缺氧可能导致血管生成和肿瘤进展。多项国内外研究表明，TACE治疗后VEGF表达增加，VEGF基线水平高是TACE治疗效果不佳的预后指标。

临床前研究证实TACE联合抗血管生成治疗可增强抗HCC的抗肿瘤作用

最近的一项临床前研究表明，通过腺病毒载体在肝细胞癌荷瘤小鼠体内高表达血管生成抑制剂可以抑制动脉栓塞后肿瘤血管生成，与单独使用TAE相比，可以显着延长荷瘤小鼠的存活时间，为研究提供理论依据。化疗栓塞联合抗血管生成抑制剂治疗 HCC。TACE后肝肿瘤缺血坏死刺激了剩余肝肿瘤细胞中VEGF的表达，促进了TACE后肿瘤血供的重建。复旦大学附属中山医院使用VX2兔肝肿瘤模型进行抗肿瘤血管生成治疗研究。将血管生成抑制剂TNP-470注入肝动脉，探讨其对兔VX2肝肿瘤生长和转移的抑制作用。结果显示，TNP-470治疗组肿瘤体积明显小于对照组，肝脏肿瘤的肺转移率也低于对照组（44% vs. 100%）。

趋势

TACE联合索拉非尼的临床发展前景

目前，日本正在开展 TACE 后联合索拉非尼或安慰剂的 II 期临床研究。TACE治疗后肿瘤缩小或坏死≥25%的HCC患者随机接受索拉非尼或安慰剂治疗。共入组 504 名患者，主要观察终点为 TTP。

TACE联合索拉非尼的全球多中心、随机、双盲、对照II期临床研究即将展开。该研究将使用阿霉素缓释微球进行TACE治疗，治疗后患者将随机分组。在索拉非尼或安慰剂组中，估计将招募 300 名 HCC 患者。中国的许多中心将参加，将招收60名患者。

另一项在亚太地区开展的多中心TACE联合索拉非尼的II期非对照临床研究将招募300名HCC患者，中国将招募120名HCC患者。

中国研究人员也在探索TACE联合索拉非尼在实际临床工作中的可行性。这些临床研究和实践经验将有助于我们进一步了解TACE联合索拉非尼治疗HCC的疗效和安全性，为改善HCC治疗预后提供新的希望。