劳拉替尼结构成分对药代动力学的影响

在这篇综述中，我们讨论了劳拉替尼的结构药代动力学和药代动力学，并将其与其他ALK抑制剂进行了比较。此外，总结了劳拉替尼的临床试验，并对ALK重排非小细胞肺癌患者的治疗前景进行了讨论。劳拉替尼是小分子大环ALK-TKI，分子式为C21H19 FN6O2，化学结构为-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-四氢-2h-8。它是ALK和ROS1激酶ATP竞争性重组的抑制剂，导致细胞质中ALK酪氨酸激酶失活。劳拉替尼的大环化合物是其与其他ALK抑制剂的主要结构区别。佐替尼是利用克唑替尼开发的洛替尼，采用基于结构的药物设计方法，克服ALK突变株的耐药性和高P-gp外排。在发展过程中，大环结构与代谢稳定性的提高和低代谢倾向有关。与无环类似物相比，P-gp外排。在生化分析中，劳拉替尼对野生型ALK的平均Ki小于0.07 nM。此外，劳拉替尼突变体对尼克佐替尼的平均Ki值较低。

在对劳拉替尼、克唑替尼、5-羟色胺和阿列替尼的细胞活力分析中，劳拉替尼被证明是最有效的抗野生型ALK抑制剂，TKI抗性ALK突变体，包括G1202R，赋予第一代和第二代以耐药性。此外，劳拉替尼、克唑替尼、5-羟色胺和阿列替尼对G1202R突变BaF3细胞增殖的平均抑制浓度分别为50。

劳拉替尼具有口服生物利用度，每天重复给药10-200 mg，需要1-2小时才能达到最大血浆浓度。剂量为10、50、75、100和200毫克时，劳拉替尼的消除半衰期为19.0至28.8小时。体外和体内代谢物测定结果显示，劳拉替尼可能改变其他联合给药药物的药代动力学，并被CYP/CYP450(CYP)途径消除。因此，在三期试验中，首次使用氯拉替尼前12天内不允许同时使用CYP3A抑制剂。

因此，辉瑞公司开发了下一代ALK抑制剂，如布加迪尼(AP26113)和劳拉替尼(PF-06463922)，以抑制耐药ALK突变株并穿透BBB。劳拉替尼是由辉瑞公司开发的，用于特异性抑制ALK突变株的TKI抗性，具有最佳的脑渗透性。作为ALK和ROS1的新型口服ATP竞争性大环TKI，劳拉替尼于2021年4月获得美国美国食品药品监督管理局(FDA)的突破性治疗称号。根据18号报告提供的数据，在2021年10月的世界肺癌大会(WCLC)上，既往接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性患者的全身和颅内缓解率(ORR)合计分别高达62.4%和54.9%。因其对全身和颅内病变的抗肿瘤作用而备受关注。

体外实验发现，在克唑替尼或伊洛替尼耐药的ALK突变肺癌细胞系和野生型ALK细胞系中，劳拉替尼能有效抑制ALK依赖的信号转导和细胞生长。在来源于对克唑替尼、塞来替尼或阿列替尼耐药的患者的细胞系中，与克唑替尼相比，拉拉替尼还显示出明显更强的细胞生长抑制作用。小鼠模型也证明了劳拉替尼具有全身和颅内作用，从而延长了存活时间。除了抗肿瘤作用外，Collier等还利用碳11和氟18标记的劳拉替尼和初始正电子发射断层扫描证实了劳拉替尼在非人灵长类动物模型中的BBB穿透。劳拉蒂尼一个月多少钱？哪里可以买到？更多详情请咨询下方微信。