检查点尼后免疫疗法和奥希替尼治疗的晚期肺癌患者需要住院治疗

在一些接受检查点抑制剂免疫治疗和奥希替尼（阿斯利康）治疗的晚期肺癌患者中，发生了严重的免疫相关不良事件（irAE），需要住院治疗，这引起了人们的警惕。

奥希替尼是一类用于非小细胞肺癌（ ）表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）中的最新产品之一。

该研究由纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员于 3 月 7 日在线发表在《肿瘤学年鉴》上。

研究小组指出，在免疫治疗后给予奥希替尼时，41 名患者中有 6 名 (5%) 出现了严重的 irAE。不良事件包括严重肺炎、结肠炎和肝炎；6 名患者中有 5 名需要住院治疗。

但是，如果在奥希替尼之后使用免疫疗法，或者如果在免疫疗法之后使用另一种 EGFR 抑制剂，例如厄洛替尼（，），则不会观察到 irAE。

“研究结果的临床相关性 [免疫疗法和奥希替尼之间的相互作用] 促使我们现在报告这些发现以提高社区的快速认识，但需要更大规模的研究来更清楚地确定 irAE 的发生率，”通讯作者 D.、MD 和同事注意到了。

他们写道：“需要了解这种潜在的相互作用，以最大限度地减少无意中的毒性，并确定晚期肺癌患者治疗的最佳选择和排序策略。”

在寻求评论时，佐治亚州亚特兰大埃默里大学癌症研究所肺癌项目主任 SMD 是导致奥希替尼获得批准的关键试验的首席研究员。他告诉新闻，他在临床实践中没有看到这些毒性。.

“我们非常感兴趣地注意到这篇论文的发现；这将促使我们搜索我们的数据库以确定我们的患者群体中是否发生了任何此类事件。我不记得我们实践中发生过此类事件。情况，”他说。

报告了类似的观察结果；并非奥希替尼独有

然而，波士顿马萨诸塞州总医院的医学博士 T. Shaw 表示，她的团队对奥希替尼和其他免疫治疗后给药的靶向药物进行了类似的观察。

“我认为这是一个非常重要的话题，它比奥希替尼更广泛，”Shaw 告诉医学新闻。

她的团队报告说，在免疫治疗后接受克唑替尼（辉瑞）（一种 ALK/ROS1/MET 抑制剂）的患者中有 45.5% 出现了免疫相关的肝毒性。

有趣的是，Shaw 还发现序贯免疫治疗和使用另一种 EGFR 抑制剂艾乐替尼 (,) 的皮疹和肝毒性发生率更高。

“总的来说，这些毒性可能很严重，需要住院治疗，并可能导致 TKI 中断甚至 TKI 停药，影响患者接受有效靶向药物的能力，”Shaw 对《医学新闻》评论道。

肖指出，最早的观察是由日本研究人员在美国食品和药物管理局不良事件报告系统数据库中分析非小细胞肺癌病例时进行的。Shaw 说，他的同事指出，(,-) 和 EGFR TKI 的肺炎发生率更高。

此外，与评估（阿斯利康）同时使用的 1b 期研究（）、抗凋亡受体 1 配体以及间质性肺癌（ILD）或 ILD- 的报告都是后来的自愿悬浮事件。该组合仅用于研究的一组；其他治疗组不受影响。

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在最新研究中，其同事确定了 2011 年 3 月至 2018 年 9 月期间接受 ICI 和 EGFR TKI 治疗的所有患者。从医疗和药房记录中提取人口统计和临床信息。还审查了临床记录、放射学报告和住院记录。

共有 126 名患者被确定为接受了 180 次不同的连续药物暴露。患者接受了免疫疗法，或。在病程中，患者还接受了EGFR抑制剂，包括厄洛替尼、奥希替尼、阿法替尼和吉非替尼。

在免疫治疗后接受奥希替尼治疗的 41 名患者中有 6 名报告了严重的 irAE。相比之下，在奥希替尼后接受 ICI 的 29 名患者中没有报告 irAE。两个患者组之间的临床差异不显着。

在这六名患者中，三名在转移性环境中接受了一线免疫治疗，随后接受了 EGFR TKI。

这6例患者的irAE包括4例3级肺炎、1例3级结肠炎和1例4级肝炎。六名患者中有五名需要住院治疗。

肺炎在几周内用高剂量类固醇消退；大剂量类固醇和英夫利昔单抗用于治疗结肠炎；而肝炎则用大剂量类固醇和吗替麦考酚酯（,）进行治疗。

还有其他不确定的 irAE 病例，每个病例都需要因呼吸急促住院并使用类固醇和抗生素的组合进行经验性治疗。

除了一个例外，在开始使用奥希替尼后的前几周观察到 irAE（中位数，20 天；范围，14 – 167 天）。在大多数情况下，从最后一剂免疫治疗到开始奥希替尼的时间很短（中位数，23 天；范围，17 – 299 天）。

在 ICI 后接受厄洛替尼治疗的 20 名患者中，没有发生 irAE。

香港中文大学临床肿瘤学系肺癌专家 Tony Mok 医学博士告诉新闻，根据试验的早期数据，这些新发现并不令人意外，它们提供了 3 个月的时间连续治疗之间的框架，这可能是临床有益的。医生很有帮助。

协同毒性背后的机制

作者认为，对特定序列毒性的协同作用可能与免疫治疗的长寿命有关。他们指出，免疫疗法抗体的长半衰期促进了受体占有率的延长，持续数月。

“奥希替尼后序贯免疫治疗可能导致肺炎发生率升高并不奇怪，”Shaw 说。她解释说，通过这个特定的序列，患者同时暴露于 ICI 和奥希替尼。

奥希替尼的半衰期为 55 小时；当在免疫治疗前给予时，重叠毒性的可能性很小。

据称，免疫治疗与TKI联合相关的不良免疫事件发生率较高的潜在危险因素值得从机制的角度进一步评估。他补充说，目前没有经过验证的生物标志物来识别将 ICI 归类为一类的自身免疫性不良事件的患者。

带回家的信息：从靶向治疗开始

评论新闻，对临床医生的重要信息是先使用靶向治疗，然后是免疫治疗。

“这些结果为使用奥希替尼作为 EGFR 突变的 IV 期患者的一线治疗提供了进一步的支持，”说。“使用免疫检查点抑制作为这一患者群体的一线治疗是无效的，而且可能是有害的，”他补充说。

拉马林根详细阐述。当用作一线治疗时，奥希替尼产生最佳的中位无进展生存期（约 19 个月）。此外，它对脑转移有效，在所有EGFR TKIs中安全性最好。

“出于这些原因，我们坚信奥希替尼是 EGFR 突变患者的一线治疗选择，”他说。“相比之下，免疫检查点抑制在 EGFR 突变患者群体中的作用尚未得到证实；因此，治疗决策不应由在该患者亚组中使用免疫疗法的考虑驱动，”他补充道。

肖同意了。“基于我们在前线使用奥希替尼的事实，”她说。她还指出，这是美国国家综合癌症网络指南中对晚期 EGFR 突变的首选 1 类建议。

评论中一致认为，对于EGFR突变的晚期患者，EGFR TKI靶向治疗是首选。“如果你有 EGFR 突变，你最好的疗法是针对 EGFR 的 TKI。免疫疗法目前无效，”医学博士说。来自加利福尼亚大学圣地亚哥摩尔癌症中心，位于加利福尼亚州拉霍亚。

“为了依次给予这两种[免疫治疗和靶向治疗]，我们没有关于‘安全’时间关系的数据。根据常识，我们试图将两者分开 4 到 6 周，”莫说。“这篇文章有助于确定 3 个月的时间背景[作为免疫治疗和靶向治疗序贯治疗之间的安全间隔]，但这可能不切实际，因为疾病可能不会等待，”他补充道。

Haw告诉新闻，在临床实践中，程序性细胞死亡配体-1检测的结果可能比基因检测（例如EGFR、ALK、ROS1和BRAF变化）的结果更快。此外，组织可能不足以进行基因分型，促使在基因分型 TKI 之前启动免疫治疗。

“虽然根据指南，我们应该等待分子检测来识别 EGFR 和 ALK 突变，但肿瘤学家现在非常迅速地将化疗联合免疫疗法或单独使用免疫疗法作为一线治疗，甚至在我们进行分子检测之前，”Shaw Say 说。她补充说，当检测结果显示 EGFR 或 ALK 突变时，患者通常会转向靶向治疗。

她建议这可能不是在诊所进行的理想方式。

Shaw 描述了一种可能的临床情况。“如果我们有一个新诊断的转移性患者从未吸烟（患者可能有可靶向的基因改变），并且患者需要立即开始治疗（由于疾病和/或症状的程度），那么我们可以在获得基因后检测，我们通常选择继续标准化疗，推迟化疗联合免疫治疗或单独免疫治疗，因为患者可能有分子靶点（如EGFR、ALK或ROS1)并过渡到靶向类型）治疗，”她说。 .

解决了可切除患者接受免疫治疗，然后接受EGFR TKI，然后疾病进展到转移的情况。他指出，免疫疗法对手术切除的早期益处仍在评估中。由美国国家癌症研究所资助的一项计划将 EGFR 突变和 ALK 基因重排的患者排除在免疫治疗之外；他解释说，这些患者被随机分配接受 TKI 或接受观察。

“当作为单一药物给药时，免疫疗法并未显示出对 EGFR 突变患者有益，”说：“由于所有这些原因，目前的做法并未反映本文中的早期情况，”他补充说。

但对于局部晚期、不可切除的 III 期疾病，无论 EGFR 状态如何，所有患者都可以接受它作为标准做法，同事指出。

他们写道：“这些方法可能会对未来 EGFR 突变患者使用奥希替尼的安全性产生重要影响。” 他们指出，如果随后在这些患者中使用奥希替尼，应密切监测他们的 irAE，特别是如果用 ICI 治疗和用奥希替尼治疗之间的时间少于 3 个月。

Shaw说，临床医生应该意识到并意识到免疫治疗后靶向治疗的潜在毒性。根据已发表的报告和他们自己的临床实践，Shaw 和她的团队一直在提醒肿瘤学家注意这一特定序列。