TKI：让人头“疼”的肺癌脑转移（上）

大家好，今天文章的主角还是肺癌脑转移。我们之前推过这个话题的第一部分：让人头痛的肺癌脑转移（第1部分）

前文核心内容简单总结：从目前的研究结果来看，对于EGFR突变的无症状脑转移患者，可以在放疗前先使用TKI药物。

ESMO指南中也强调了这一点。也就是说，对于有驱动基因的无症状脑转移，可以先用TKI药物控制脑部病变，再放疗。

但对于重度肺癌、脑转移患者，如果药物治疗效果不理想，建议先放疗。

接下来，我们来看看临床医生和患者面临的几个比较棘手的问题：

TKI 和放疗哪个更好？悬念依然存在

TKI VS 放疗

对于这个问题，业界的看法并不完全统一。去年发表在 JCO 的一项研究与我们之前的文章提出了不同的观点：

首先要指出的是，今天的研究并没有区分有症状和无症状的脑转移肺腺癌患者。

仅回顾性分析了3个治疗组和两种不同的治疗模式。

第一个模型先使用TKI，其次是放疗（131例），

第二种模式是先放疗，然后是 TKI。放射治疗分为两组，一组是全脑放射治疗（WBRT），另一组是立体定向放射治疗（SRS）。

从下图可以看出，先接受放疗的人生存曲线最好，尤其是立体定向放疗。这似乎与上述结论相反。

让我们仔细看看这项研究的一些细节：

从三组的分组特征来看，与上一篇斯隆医院的分组特征类似。即SRS组（立体定向放疗）脑转移和寡转移比例最高，WBRT组（全脑放疗）多发脑转移比例最高。

由于整个人群的特点，寡转移患者的比例比较高，所以SRS组的生存曲线最高（一般小于3个病灶，小于3cm都用这个措施治疗，否则，使用了全脑放疗），预计到了。不得不承认，WBRT组颅内转移的情况最差，甚至比TKI组更可怕，但也能呈现出比TKI组更好的生存曲线，所以对于TKI或全脑放疗来说，是最好的治疗模式，悬念依旧！未来需要更多的研究和讨论。

随着患者的生存期越来越长，患者的生活质量和中枢神经系统的损伤需要引起更多的关注。

由于全脑放疗不可避免地给患者带来中枢神经系统损害，如脑水肿引起颅内压升高、恶心、呕吐、头痛等副作用，甚至影响患者的脑功能，必须引起重视和重视. . 即从生存曲线来看，全脑放疗占优势，但从副作用和患者生活质量来看，全脑放疗是一个减项。因此，指南推荐最佳TKI来解决脑转移问题。

EGFR TKI联合全脑放疗会提高疗效吗？

1加1可以大于2，但这次不行。国内一项荟萃分析比较了全脑放疗联合EGFR TKI与仅全脑放疗的疗效。

该研究共纳入 15 篇文章，共 1084 名患者。从数据上看，联合组的疾病控制率和一年生存率似乎优于单独放疗组，但没有EGFR TKI联合全脑放疗与TKI相比的数据，有不是患者遗传状态的亚组分类。

因此，TKI药物联合放疗是否会优于先TKI再放疗尚无定论。

靶向药物的选择？第 1 代与第 2 代与第 3 代

在临床实践中，多数医生仍采用NCCN指南或ESMO指南，即寡转移患者首选立体定向放疗（SRS），多发脑转移症状较轻的患者首选靶向药物治疗。

面对目前这么多靶向药物，从一代到三代，我们应该如何选择？

首先要明确的问题是，一种药物要想对中枢神经系统中的药物产生良好的效果，药物本身必须足够敏感。

一般而言，第三代EGFR TKI的敏感性优于第一代和第二代药物，第一代药物的敏感性最低。除了药物敏感性，第二个问题是哪种药物可以更好地穿过血脑屏障，进入中枢神经系统以达到更高的药物浓度？与药物敏感性相同，一代TKI药物在脑脊液中的浓度是有限的。

第三代TKI药物奥希替尼()显示出最强的血脑渗透率，高于第一代和第二代药物。由于第三代药物具有更高的敏感性和更强的血脑穿透能力，理论上它们具有更好的疗效。有没有临床证据证明这一点？

研究证实了这一点。这是一项 3 期随机对照研究，比较了奥希替尼相对于标准治疗的效果（标准治疗是指标准治疗，如吉非替尼或厄洛替尼）。

对于中枢神经系统的无进展生存期，奥希替尼为12.4个月。显着优于标准治疗组 7 个月。从总人群的中央递增系统的客观缓解率来看，奥希替尼组也优于标准治疗，分别为66%和43%。

其实我们更关心一个难点，就是脑实质转移比脑膜转移更容易控制，但脑膜转移的控制率更差，相应的预后也不好。

在以往的治疗中，很少有药物对脑膜转移瘤的缓解率超过10%。在研究中，奥希替尼小样本研究显示的客观缓解率达到了33%（7例），是一个相当不错的数据。

另一款国产阿维替尼，这个药很有意思，它的血脑渗透性不好，该药在5例脑转移患者中的血脑屏障渗透率为0.046%-0.146 %，但我们看到颅内转移的控制率非常好，部分缓解率为56.3%。

这样，一种药物能否更好地控制脑转移，不仅取决于血脑屏障的穿透率，还取决于其他一些因素。

明日之星：

它具有很强的穿透血脑屏障的能力，在血浆和脑脊液中的浓度比为1：1。

I期研究发现，控制颅外病灶的能力与其他作用类似，但对于颅内转移病灶，则显示出更大的优势。这让人们对战胜肺癌脑转移充满了希望，我们期待后续的研究能给我们带来更多的惊喜。

总之，药物对脑转移瘤的疗效受多种因素控制。如药物的敏感性、穿过血脑屏障的能力或转移中的浓度。我们期待更多相关研究为我们带来更多参考。