抗癌神药奥希替尼的研发史，你知道吗？

奥希替尼是当今的明星抗癌药，第三代EGFR抑制剂。自数据发布之日起，其有效性和安全性就得到了专家的充分肯定，上市后确实让无数肺癌患者受益。

昨天我们介绍了奥希替尼的前世今生，引起了很多人的好奇：这么好的药究竟是怎么研发出来的？今天，小编就带大家一起探讨一下抗癌药奥希尼布的发展史。

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研发背景

第一代EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼对肺癌患者的有效率约为70%，但经过10～12个月的治疗，会产生耐药性，约50%的患者出现继发性获得性突变。

蛋白质空间分析表明，突变会影响EGFR蛋白与吉非替尼或厄洛替尼结合位点的空间结构，药物结合会被阻断，产生耐药性。

既然已经发现了耐药的原因，了解了具体的机制，就只需要开发不同结构的新型EGFR抑制剂了。后来，阿法替尼和达克替尼诞生了，也就是我们常说的第二代EGFR抑制剂。虽然在一定程度上可以克服耐药性，但二代抑制剂对正常的EGFR蛋白也有抑制作用。测量依赖性的副作用比较严重，临床应用受到限制。

因此，我们需要能够抑制突变而不影响正常EGFR蛋白功能的新型抑制剂。总之，它们是高效低毒的！

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奥希替尼的诞生

为了达到高效低毒的目标，研究人员需要深入了解突变的意义，知己知彼才能百战不殆。分析突变EGFR蛋白的结构，发现抑制剂结合空间入口处的氨基酸残基由苏氨酸变为甲硫氨酸。

如果你有一定的化学知识，应该知道这两个氨基酸残基的疏水性是不同的，蛋氨酸比苏氨酸更亲油。

从理论上讲，通过调节抑制剂的亲脂性，可以合成一种全新的抑制剂，其高度新颖，选择性结合突变的EGFR蛋白，而对正常EGFR没有影响或影响相对较小！

带着这样的研发思路，阿斯利康开启了新型抑制剂的研发之旅！

从数千种化合物中筛选出两类化合物：一类是不可逆的EGFR抑制剂，对突变的正常EGFR有活性；另一类是可逆抑制剂，对突变的EGFR活性有选择性。

在细胞试验中发现，不可逆抑制剂的活性高于可逆抑制剂，因为细胞内高浓度的ATP与EGFR结合导致可逆抑制剂与EGFR结合的能力下降。

基于此，它建立了一个研发计划，利用不可逆抑制剂，通过不可逆化合物和酶的组合来抑制突变EGFR的活性。

经过反复筛选、修饰、优化、动物实验和一些人体细胞实验，最终筛选出一种化合物，并在结合能力和选择能力之间找到了平衡。而这个化合物就是AZD奥希替尼的前身！！！

为了进一步提高组合和选择性能力，研究人员进行了一系列“升级”并重新验证。

最终，在相关副作用的评价和药代动力学试验中，发现一种化合物表现良好，在随后的动物试验中也颇受瞩目。因此，该化合物被选为候选药物并进入下一阶段的临床试验。研究。

这就是大名鼎鼎的“”，就是奥希替尼！

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临床获批上市，势头正猛

奥西替尼于2013年5月首次用于临床试验，从一开始就备受关注，公布的数据也确实交出了满意的答卷！

由于其优异的性能，奥希替尼仅凭一项I期临床研究的结果就被FDA授予“突破性疗法”。此时，距离第一次临床试验开始还不到一年，2014年4月。。

此后，奥希替尼一路完成了各项临床试验：

2015 年 11 月

基于AURA和AURA的数据，奥希替尼已获FDA批准加速上市。从临床试验到上市，只用了两年半的时间。这是阿斯利康历史上研发速度最快的新药项目。

2017 年 3 月

数据出炉，奥希替尼正式获批，适应症为突变型非小细胞肺癌！

2017 年 3 月

基于上述数据，奥希替尼获国家药品监督管理局（NMPA）批准在中国上市。

2017 年 12 月

随着试验的进行，奥希替尼在美国获得突破性治疗资格和优先审评，奥希替尼提交了补充新药申请，适用于中枢神经系统（CNS）转移、EGFR突变阳性的一线治疗。这是奥希替尼在美国提交的第二个适应症。

2018 年 4 月

在欧洲肺癌会议上，数据得到更新，FDA 批准了该适应症。

2019 年 8 月

OS结果为阳性，NMPA批准奥希替尼用于晚期EGFR突变的一线治疗。

奥希替尼的整个临床过程创造了许多奇迹。它不仅创造了美国FDA最短审批时间的记录，还创造了史上最短进口抗癌药的记录，从受理（2016年9月）到上市申请获批（2017年3月） ) 并且只用了 7 个月。

凭借安全性和效率这两个杀手级特征，现在已经获得了两个迹象。奥希替尼已成为近年来最著名的癌症患者抗肿瘤药物之一。

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三“国”统一

在研发初期，奥希替尼与另外两种药物处于竞争状态：、。

它几乎与奥希替尼同时开发，两者一直处于全速研发状态。他们一度被认为是奥希替尼最强的竞争对手。

但在2015年率先取得了非常优异的成绩（数据来自AURA和AURA），因此赢得 FDA的青睐是早期的一步。

随后，由于临床研究数据不足等问题未获批准，最终研发流产。奥西替尼已经上市，但两个同类药物的研发已经中止。

虽然在韩国已经上市，但存在史蒂文森-约翰逊综合征等严重副作用，并已发出警报，限制新患者处方。

奥希替尼的高效低毒优势奠定了其在肺癌“一线战”中的领先地位，更多适应症的拓展值得期待。

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