美国临床肿瘤学会（ASCO）年会——吉非替尼

全球肿瘤学行业的年度盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会因疫情于今年5月29日至5月31日在网上举行。大会的重磅研究和数据陆续公布。飞腾将持续为您带来第一手资讯和独家解读。

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大约30%的非小细胞肺癌患者可以接受手术，但大多数患者会在5年内复发。术后辅助化疗只能使术后5年死亡率降低11%，可手术患者的急需可增加5年。生存和低毒辅助治疗方案。

今年的ASCO虚拟会议报道了非小细胞肺靶向辅助治疗的两项主要研究，即吉非替尼的研究和奥希替尼的研究。

注：以下为干货，所以文章较长，但内容的中心思想是：吉非替尼的研究和奥希替尼的研究都证实了EGFR靶向治疗可以显着延缓EGFR突变患者的复发，标记EGFR靶点 辅助治疗已成为可手术EGFR突变患者的标准辅助治疗，靶向治疗不再局限于晚期非小细胞肺癌。

辅助治疗的作用和辅助化疗的局限性

对于可手术的非小细胞肺癌患者，手术是最重要的治疗手段，但已经发现很多患者在手术后仍会复发。原因可能是残留手术无法切除，微转移肉眼看不见。因此，手术后患者需要继续治疗，这就是辅助治疗。

辅助治疗的作用是彻底清除残留病灶，达到治愈，对应于5年无瘤生存率（DFS）的提高；如果残留病灶不能完全清除，那么这些病灶也应该被抑制，可以延迟复发，延长患者总生存期，提高5年总生存率（OS）。

如果辅助治疗达不到上述效果，只会给患者带来毒性，属于过度治疗。

图1 辅助治疗的作用

非小细胞肺癌的传统辅助治​​疗是化疗。一般来说，疾病的阶段越晚，辅助化疗的益处就越大。

图2 分期越晚，辅助化疗对5年生存率的贡献越大（灰色部分）

目前主要指南不推荐IA期辅助治疗。对于仅具有高复发风险的 IB 期患者，可考虑辅助治疗。然而，对于 IIA/B 和 IIIA 期，推荐含铂化疗作为辅助治疗。

图3 主要指南对不同疾病阶段辅助治疗的建议

然而，辅助化疗的疗效仍不理想。IB期患者5年复发率为45%，II期患者为62%，III期患者5年复发率高达76%！

EGFR靶向治疗彻底改变了EGFR突变晚期非小细胞肺癌的治疗方式，显着延长了患者的总生存期。EGFR靶向治疗能否作为早期患者手术后的辅助治疗？

图4 各病期5年复发率

历经6年研究，首个EGFR靶向辅助治疗重大突破

由吴一龙教授领导的这项研究是首个针对EGFR突变患者进行辅助靶向治疗的大规模III期临床研究。该研究包括222例术后II-IIIA期（N1-N2，即淋巴结转移）EGFR突变的非小细胞肺癌。患者术后1:1随机接受吉非替尼辅助治疗2年（111例）或4周期长春瑞滨+顺铂辅助化疗（111例）。

更新后的无瘤生存期（DFS）、吉非替尼组和化疗组分别为30.8月和19.8个月。吉非替尼组显着延长，但两组的 3 年和 5 年无瘤生存率接近。

图 5：研究更新后的无瘤生存曲线。两组的3年和5年无瘤生存率非常接近。

吉非替尼组的中位总生存期为75.5个月，是目前该类患者中的最高水平，化疗组的中位总生存期为62.8个月。吉非替尼组总生存期有改善趋势，但无统计学差异。

那么哪些患者接受辅助吉非替尼治疗以提高总体生存率？研究的事后分析可能会有答案。

图六

图6，总生存曲线，绿色吉非替尼组曲线与橙色化疗组曲线分开两次，反映了术后分期和复发后分期治疗差异对生存率的影响。

研究的尸检分析，靶向治疗的长期生存获益

复发后患者治疗的真实世界研究：吉非替尼组68.4%的患者接受了后续治疗，其中36.8%的患者接受了再靶向治疗并从中受益; 7个3.6%的辅助化疗组患者接受了后续治疗，其中51.5%的患者接受了靶向治疗，这意味着化疗组中近一半的患者有EGFR突变终生未接受靶向治疗。无法获得生存收益。

图七

图 7：研究患者在复发后接受治疗。左侧为吉非替尼组，右侧为辅助化疗组。黄色部分为接受靶向治疗的患者比例和不同靶向药物的比例。在接受后续靶向治疗的患者中，吉非替尼组中接受奥希替尼治疗的患者比例较高。

复发后靶向治疗的疗效：吉非替尼组靶向治疗客观缓解率为46.4%，疾病控制率为82.1%，而辅助化疗组接受靶向治疗治疗。治疗客观缓解率仅为22.9%，疾病控制率为65.7%。

接受奥希替尼的吉非替尼组客观缓解率为55.6%，非奥希替尼靶向药物的客观缓解率为42.1%，而辅助化疗组的客观缓解率为奥希替尼治疗为33.3%，而非奥希替尼靶向药物的客观缓解率为20.7%。

在后续的靶向治疗中，吉非替尼组的疗效似乎优于化疗组，但样本量较小，可能存在偏倚。此外，该研究没有提供复发患者的基因检测数据。辅助靶向治疗对患者的遗传状态有什么影响？目前还不清楚。

图8. 研究患者复发后靶向治疗的疗效

复发后随访治疗对总生存期的影响可概括为：接受随访治疗者优于未接受随访治疗者；接受后续靶向治疗的患者优于接受后续其他治疗的患者；吉非替尼辅助治疗组接受后续靶向治疗优于辅助化疗组接受后续靶向治疗。

图九

图 9 显示了不同的后续治疗对总生存期的影响。A为接受后续靶向治疗的吉非替尼辅助治疗组，D为接受后续靶向治疗的辅助化疗组。

吉非替尼辅助治疗18个月及以上患者的总生存期明显长于治疗18个月以下的患者，提示延长辅助靶向治疗有利于延长总生存期，因此疗效较好的奥希替尼为3年辅助治疗能否延长总生存期？

图十

图 10 显示了辅助吉非替尼治疗时间对总生存期的影响。可以看出，大多数治疗18个月及以上的患者的生存期都在80个月以上。

该研究的尸检分析可以总结如下：手术后靶向治疗（辅助治疗+复发后治疗）的时间越长，越有利于延长总生存期。辅助化疗组患者近半生不能接受靶向治疗，对生存不利。

研究，攀登新高度

该研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，旨在比较奥希替尼和安慰剂对 EGFR 基因突变（外显子 19 缺失突变 [] 或 21 外显子IB、Ⅱ、ⅢA非小细胞患者[]突变，可同时携带突变)肿瘤完全切除后。

与研究不同的是，研究组患者术后可根据病情接受或不接受辅助化疗。辅助化疗方案为含铂双药化疗，最多4个疗程。入组后，他们接受奥希替尼或安慰剂治疗 3 年或直至疾病复发。

该研究的主要终点是无肿瘤生存期（DFS）。主要分层因素包括疾病分期（IB vs Ⅱ vs ⅢA）、EGFR基因突变类型（vs）和人群（亚洲vs非亚洲）。

由于佐剂奥希替尼的压倒性疗效，该研究提前揭盲。ASCO虚拟会议报告的数据显示，总体人群中奥希替尼组与安慰剂相比降低了79%的复发风险，而在II/IIIA期人群中，奥希替尼辅助治疗使复发风险降低了83% ！

目前，奥希替尼组的中位DFS尚未达到，而II/IIIA人群安慰剂组的中位DFS为20.4个月，与研究相似。

图 11. II/IIIA 期人群和总体人群的 DFS 曲线

亚组分析显示，无论患者的性别、年龄、吸烟状况、种族、疾病分期、EGFR突变类型，以及是否接受过辅助化疗，奥希替尼辅助治疗都能显着降低复发风险。

图12：各亚组DFS获益均倾向于辅助奥希替尼，而IB期患者获益相对较少

奥希替尼辅助治疗的常见副作用是皮疹和腹泻。有两种不良反应需要注意，一种是间质性肺病，发生率为3%，均为轻度1/2级。另一种是心脏QT间期延长，发生率为7%，3级3例。

图 13 常见（≥10%）不良反应，左侧为奥希替尼

奥希替尼辅助治疗能治愈患者吗？辅助化疗过时了吗？

研究表明，奥希替尼可显着延长中位DFS，肉眼观察2年和3年DFS率有明显提高。那么奥希替尼辅助治疗能治愈患者吗？换句话说，5年DFS率能否大幅提升？

通过观察DFS曲线，我们可以看到奥希替尼组的曲线在38个月左右有快速下降，也就是说，部分患者在停止奥希替尼治疗3年后很快就会复发。这会发生吗？是否会对奥希替尼组的 5 年 DFS 率产生不利影响？目前跟进时间不够，只能等待答案。

图14 部分患者在停止奥希替尼治疗3年后迅速复发（红圈）

如果奥希替尼辅助治疗不能治愈患者，只能延缓复发，那么奥希替尼辅助治疗能否延长患者的总生存期，提高5年生存率？

目前，奥希替尼组和安慰剂组均未达到中位总生存期，大部分患者仍然存活。观察早期总生存曲线的趋势，可以看到奥希替尼组曲线与安慰剂组曲线在39个月左右首次出现重叠，说明奥希替尼辅助治疗对总生存期的影响这个时候就结束了，接下来对总生存影响最大的就是后续治疗了。后续治疗的效果还有待观察。

我们将研究的总生存曲线与研究的总生存曲线进行比较。我们可以看到，吉非替尼组和化疗组的总生存曲线的第一次重叠约为32个月，而研究的总生存曲线为39，如果研究的后续治疗与研究相似，佐剂奥希替尼的中位总生存期可能比佐剂吉非替尼进一步提高。我们期待研究的最终结果！

图 15 研究（奥希替尼）和研究（吉非替尼）的总生存曲线比较

该研究的一个特点是包括接受辅助化疗的患者。先前的荟萃研究表明，与辅助化疗相比，辅助化疗+辅助靶向治疗可以显着延长总生存期。目前的研究数据显示，无论患者是否接受辅助化疗，DFS获得的收益几乎是一样的，这让我们很好奇，哪些患者没有接受辅助化疗？查看DFS曲线，我们发现未接受辅助化疗的患者总体复发率较低。这是否意味着未接受化疗的患者中IB期患者的比例更高？同时，是否有未接受化疗的 III 期患者？这需要等待研究公布更详细的数据。但到目前为止，辅助化疗仍有一席之地，但应与辅助靶向治疗相结合。

图16 研究中接受辅助化疗和非辅助化疗患者的DFS曲线

总结

研究和研究证实，辅助靶向治疗显着延迟了可手术EGFR突变患者的肿瘤复发，并具有延长患者总生存期的潜力。

这两项研究将改变我们的临床实践。辅助EGFR靶向治疗应成为可手术EGFR突变患者的标准辅助治疗。所有非小细胞肺癌患者，无论早期或晚期，都应接受EGFR基因检测。