单独采用贝伐珠替康为基础的化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗

维持治疗是晚期结直肠癌的研究热点。以往的研究表明，一线伊立替康联合氟尿嘧啶为基础的化疗后，贝伐单抗维持治疗不会延长患者的OS。近日，《JCO》发表的一项研究探讨了一线使用以伊立替康为基础的化疗联合贝伐单抗诱导治疗，随后进行贝伐单抗维持治疗能否延长肿瘤控制时间。

背景

化疗的应用显着改善了转移性结直肠癌（mCRC）患者的预后。一线伊立替康+5-氟尿嘧啶为主的化疗方案联合贝伐珠单抗治疗可进一步延长mCRC患者的总生存期。目前，该方案已被推荐为标准的一线治疗方案。然而，一线联合化疗的使用时间长短存在争议，延长治疗时间需要平衡疗效和毒性。因此，在以奥沙利铂或伊立替康为基础的一线化疗研究中，游离化疗间隔（游离

, CFI) 概念。近年来有研究比较了诱导化疗后贝伐珠单抗单独维持或贝伐单抗联合氟尿嘧啶维持。然而，这些研究大多使用以奥沙利铂为基础的诱导化疗方案。只有在一项研究中，一些患者使用了基于伊立替康的化疗方案。这些研究的主要终点不同，但未观察到总体生存获益。

单独使用贝伐单抗进行维持治疗是一种有吸引力的治疗选择，因为患者对其耐受性良好。然而，之前使用贝伐单抗单药维持治疗的研究结果并不相同。其中一项研究表明，与至治疗失败的时间相比，贝伐珠单抗维持治疗并不劣于贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶；然而，与未接受维持治疗的患者相比，贝伐珠单抗维持治疗并未改善至治疗失败的时间。另一项研究比较了 PFS 与单独使用贝伐单抗的维持治疗和 PFS 与诱导化疗。结果显示，贝伐珠单抗维持治疗不劣于诱导化疗组。此外，另一项研究表明，一线伊立替康联合氟尿嘧啶化疗后，贝伐珠单抗维持治疗并未带来任何生存获益。这项随机III期临床试验9研究旨在比较以伊立替康为基础的化疗联合贝伐单抗诱导治疗的一线使用，以及在肿瘤控制期间继续使用贝伐单抗维持或不维持治疗（TCD）是有什么区别。

方法

这是一项在法国 66 个研究中心进行的开放、随机、多中心 III 期研究。该研究招募了经组织学证实不可切除的 mCRC 患者，WHO 评分为 ⩽2，估计生存时间为 3 个月，晚期未接受化疗或抗血管生成治疗。患者被随机分配到两组。一组患者接受化疗+贝伐珠单抗诱导治疗，随后在无化疗期进行贝伐珠单抗维持治疗（维持治疗组）；另一组患者接受化疗+贝伐珠单抗利珠单抗诱导治疗后，在无化疗间隔期不进行任何治疗（观察组）。分层因素包括：研究中心，原发肿瘤过去是否已切除，

诱导治疗为12个周期的化疗加贝伐单抗（5mg/kg，q2w），每8周进行一次影像学评估。诱导治疗后病情稳定或缓解的患者接受贝伐珠单抗单药维持治疗（5 mg/kg，q2w，维持治疗组）或不接受抗肿瘤治疗（观察组）。如果患者在无化疗间隔内出现进展，则重新使用 8 个周期的化疗 + 贝伐珠单抗治疗。治疗8个周期后，若肿瘤得到控制，则进入另一个非化疗期，仍采用之前的方案，维持治疗组给予贝伐珠单抗维持治疗，观察组未接受抗肿瘤治疗。重复此治疗测量，直到患者在化疗期间进展。该研究的主要终点是肿瘤控制时间，其定义为从随机分组到患者在化疗期间进展的时间。次要研究终点是 PFS，其定义为从随机化到首次进展或死亡的时间；治疗失败的时间定义为根据方案从随机化到停止治疗的时间。

结果

2010年3月至2013年7月，共有494名患者参与随机化。接受+贝伐珠单抗诱导治疗后，给予贝伐珠单抗维持治疗至未化疗期（n=247）或观察期（n=247）。入组流程图如图）下图1.截至2014年3月，203例患者达到研究终点进行中期分析，结果显示维持治疗组并未显着延长肿瘤控制时间，但在中期分析时，该研究已入组，因此中期分析的结果对研究入组没有影响。两组患者的基线特征平衡，维持治疗组和观察组的中位随机化时间分别为51.2个月和54.9个月。诱导治疗期间，85例（17%）患者出现疾病进展或死亡，其中维持治疗组39例（15.9%），观察组46例（18.@ > 9%）。诱导化疗期间无进展，但化疗间隔期无进展，接受下次诱导化疗的6例患者分别占64.7%、60.2%和6<@维持治疗组9.5% 和 69.5%。在维持治疗组和观察组中，第一次诱导化疗有82和60例，术后和无化疗间隔没有进展，但没有开始第二次诱导治疗。两组患者中，接受二次诱导治疗的患者比例无统计学差异，但观察组患者人数较多（见下表） 接受诱导化疗、维持治疗的总周期数组和观察组分别没有13个周期和16个周期。

图1.研究流程图

桌子。两组患者的治疗情况

第一次中位无化疗间隔期，两组分别为4.1个月和4.2个月。维持治疗组和观察组的总中位无化疗间隔时间分别为4.9个月和5.5个月；然而，在经历过至少两次无化疗间隔的患者中，总的中位无化疗间隔分别为8.@>6个月和10.7个月。两组患者的总中位OS分别为21.7个月和22个月，两组间差异无统计学意义，HR=1.07；95%CI 0.88- 1.29；P=0.500，见下图C。两组患者的ORR比较，

图 2A。两组患者的肿瘤控制时间；2B。两组患者的PFS；2C。两组患者的OS。

共有 261 名患者按照研究方案接受了治疗（占总登记人群的 53%）。在这些患者中，中位肿瘤控制时间为17.8个月和23.3个月，HR=1.16；95%CI：0.86-1.57；P=0.339；中位 PFS 为 9.9 个月和 9.5 个月，HR=0.89；95%CI：0.70-1.13；P=0.339；第一次 两组的中位非化疗间隔时间为4.3个月；两组的中位OS分别为27.6个月和28.@>5个月（HR=1.11；95%CI：0.86-1.@ >45；P=0.428.4@>。

多变量 Cox 分析表明，女性、WHO 评分⩾ 2 和未切除的原发肿瘤等因素与较短的肿瘤控制时间有关。WHO 评分 ⩾2、未切除的原发肿瘤、年龄 >65 岁与较短的 OS 相关，如下表所示。亚组分析显示，没有发现可以从贝伐珠单抗维持治疗中获益的亚组。

表：影响肿瘤控制时间、PFS 和 OS 的因素

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结论与讨论

9 项研究评估了诱导化疗后贝伐单抗单独维持或观察对肿瘤控制时间的影响。本研究首次评估了贝伐单抗维持治疗是否可以延长接受以伊立替康为基础的化疗的大样本 mCRC 患者的肿瘤控制时间。但本次研究并没有观察到两个治疗组的肿瘤控制时间比预期更长，也没有显着差异。后续研究需要进一步探索真正可以从维持治疗中受益的亚组。

参考

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