中国新增肺癌患者73.3万人，脑转移靶向治疗方案开始

2015年，中国新发肺癌患者73.30,000人，约占所有癌症患者的17%。

在这个冷酷的数字背后，你可能不知道，大约60%的肺癌患者被诊断为晚期。不经意间，癌细胞已经转移到全身。

更不幸的是，超过 10% 的患者在确诊肺癌时已发生脑转移，而 ALK+ 患者中新诊断脑转移的比例高达 35%。即使初诊时没有脑转移，约30%的晚期患者在病程中会出现脑转移。这个事实对于肺癌患者来说更糟。

“倒霉鬼”遭遇脑转移，病人和医生都不愿意看到。脑转移患者可能会出现认知能力和行为改变、行走不稳、视力障碍、语言困难、头痛、虚弱和癫痫等烦人的并发症，无论哪一种都是难以忍受的疼痛。对于医生来说，脑转移是“烫手山芋”。一旦患者发生脑转移，则意味着预后可能非常糟糕。因此，脑转移的防治在肺癌的整体管理中显得尤为重要。一环。

今天，我们的文章将从晚期肺癌患者的治疗开始。更准确地说，它将从肺癌脑转移的靶向治疗开始。

肺癌脑转移？肺癌细胞究竟是如何进入戒备森严的大脑的？

事实上，为了保护大脑这个脆弱而重要的器官，我们人类在进化上也做了很多努力：人体在脑毛细血管和脑细胞之间布置了严密的防御，我们称之为血脑屏障 （

, BBB)。血脑屏障主要由血浆和脑脊液组成，像护城河一样保护脑组织，避免大部分有害物质攻击大脑。

（图片来源网络，血脑屏障结构）

然而，俗话说“路高一尺，恶一高”，尽管血脑屏障的护城河很严密，狡猾的癌细胞还是有办法绕过这道防线的。普遍存在的癌细胞通过血液转移，混入血脑屏障并进入大脑。一旦形成气候，就会成为危及生命的脑转移。

冻三尺非一日之寒，对于癌细胞的侵袭也是如此。当一名肺癌患者被诊断出患有脑转移时，通常颅骨中会有不止一个转移灶。即使图像中只发现一个脑部病变，角落里还有其他在图像中无法观察到的癌细胞。如何选择更有效的初始治疗方案成为最重要的开始。

新型靶向药物开创肺癌治疗革命

肺癌脑转移如何治疗？过去，这是所有肿瘤学家都面临的问题。患者一旦发生脑转移，病情往往进展迅速，以往对脑转移的治疗非常有限。好在随着肿瘤治疗技术的不断进步，尤其是近年来肺癌治疗的进步，我们有了更多的治疗方法。其中，靶向治疗成为我们根除癌症的最利器。

近十年来，肺癌靶向药物从无到有，发展成为一套完整的治疗体系，准确覆盖了约60%的特定突变肺癌患者。几款“重量级”靶向药物上市实现划时代飞跃：厄洛替尼、奥希替尼、克唑替尼，即将上市的（艾拉替尼）将让晚期肺癌患者长期生存，让肺癌真正成为可能变成慢性病。

如今，肺癌脑转移的临床诊断已不再是患者的“死亡判决”。选择正确的治疗方法还可以像其他患者一样通过药物控制肿瘤进展，甚至实现长期生存。

回到肺癌脑转移的诊治，如果你是晚期肺癌患者，手上有脑转移诊断单，你该怎么办？

（图片来源网络，靶向药物突破血脑屏障）

肺癌脑转移：用药的秘诀在于锁定基因突变，选对药物

2002年，第一个肺癌靶向药物，第一代EGFR抑制剂问世。在此之前，肺癌患者唯一能接受的治疗是放疗和化疗，平均生存时间不超过6个月。在进行临床试验后，人们惊奇地发现，对于EGFR突变晚期的患者，一小片口服药居然可以创造一年以上的生存期，而且副作用远低于放疗和化疗。从而拉开了肺癌靶向治疗的帷幕。

随着靶向药物研究的不断深入，2014年第三代EGFR抑制剂问世，在第一代EGFR抑制剂耐药一年以上后，再次延长了继发突变患者的生存期。对于EGFR突变的患者，第一代和第三代EGFR抑制剂真正为肺癌患者创造了长期生存的可能。

不仅如此，对于国内肺癌患者来说，EGFR突变是“上天的恩赐”：欧美仅有10%的肺腺癌患者存在EGFR突变。但在中国，EGFR是最常见的肺癌驱动基因突变类型，高达50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突变。

关键基因锁定，如何选择药物有效控制脑转移？

对于脑转移患者来说，选择合适的药物也是治疗的关键。目前市场上的EGFR抑制剂共有三代：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（）。这三种药物都通过了相同的行动目标，以实现对肺癌的控制。然而，在临床实践中，厄洛替尼却显示出更好的脑转移控制能力。原因是靶向药物需要有一个特殊的条件才能作用于脑内的转移灶：它们必须首先穿过血脑屏障并成功进入大脑，才能作用于相关通路。与其他靶向药物相比，厄洛替尼具有更好的脂溶性，能按一定比例穿透血脑屏障，对脑转移瘤的治疗效果更好。在临床试验中，厄洛替尼被用作无症状肺癌脑转移患者的二线治疗。脑部无进展生存期为10.13个月，中位生存期为18.9个月。.

目前上市的第三代EGFR抑制剂只有奥希替尼（）。好在奥希替尼也有强大的入脑能力，在控制脑转移方面并不逊色于erlo。蒂尼布。对于第一代EGFR抑制剂治疗后进展为耐药的​​EGFR突变脑转移肺癌患者，奥希替尼能够带来的无进展生存期为8.5个月，而化疗只有8. @4. 2 个月。

继第一代和第三代EGFR抑制剂之后，医学研究人员一直在探索更前沿的第四代EGFR抑制剂。相信在不久的将来，携带EGFR突变的肺癌患者将真正实现慢性癌的目标。肺癌脑转移患者也将成为最大的受益者。

除了EGFR突变，肺癌患者还有没有其他治疗方法？并非如此，ALK融合突变也是肺癌患者的重要突变之一。

ALK基因原本是人体正常基因的一部分。然而，一些患者的 ALK 基因与另一个称为 EML-4 的基因交织在一起。我们称之为ALK基因融合（简称ALK+）。ALK基因融合在肺癌中很常见。其中一种驱动基因突变在患有肺腺癌的年轻非吸烟者中更常见。值得注意的是，ALK+患者更容易发生脑转移。约30%-40%的ALK+患者在确诊时已发生脑转移，在随后的病程中发生脑转移的概率会更高。ALK+靶向药物在大脑中保持高度有效性的能力已成为其疗效的关键因素。

至此，即将面世的重磅药物阿莱替尼与现有的ALK+常用靶向药物克唑替尼相比，有着巨大的差距。

针对ALK+肺癌患者，市场上已经推出了多种靶向药物。第一代ALK+抑制剂克唑替尼对ALK+患者有60%-70%的有效率，效果非常好，成为ALK+患者的最佳首选药物。但随着克唑替尼的广泛应用，肺癌脑转移成为该药最大的短板：超过46%的患者在服用克唑替尼期间发生脑转移，对预后和生活质量产生显着影响的病人。影响大。

出现这个问题的原因是克唑替尼在血脑屏障的影响下不能顺利到达大脑。当患者服用克唑替尼时，虽然药物成分可以穿透血脑屏障，但在血脑屏障所含药物外排转运蛋白的作用下，成功穿透血脑屏障的药物成分会被再次排出体外它。“出境”，脑内药物浓度达不到有效剂量，使脑成为癌细胞的“避难所”，更容易引起肺癌脑转移。

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（图片来源网络，血脑屏障中的转运蛋白可以主动排出靶向药物）

幸运的是，科学家们一直致力于开发更精准、疗效更高的新一代ALK+抑制剂。去年引起轰动的阿来替尼就是这样一种药物。近日，罗氏制药更新了阿莱替尼的临床研究数据，显示对于新治疗的ALK+肺癌患者，直接使用阿莱替尼作为单药治疗的中位无进展生存期高达3<@4.8个月。是传统药物克唑替尼的三倍多（10.9个月）。这一数据意味着，仅使用阿莱替尼靶向药物，近50%的ALK+晚期肺癌患者可以实现三年无进展生存。这是肺癌靶向治疗的前所未有的突破。

进一步对比阿莱替尼和克唑替尼的数据差距，将会发现阿莱替尼在肺癌治疗史上取得了重大突破：不仅是无进展生存期的显着延长，而且是效率上的胜利。：阿莱替尼组总有效率82.9%，克唑替尼组有效率75.5%；组90%以上的患者肿瘤缩小程度超过50%（克唑替尼组仅为64%），近一半（43.7%）患者的肿瘤缩小了超过 75%（在克唑啉组中只有 25.4%）。在副作用方面，阿莱替尼组 41% 的患者出现 3-5 级副作用，而克唑替尼组的发生率为 50%。

另一方面，正如前面提到的ALK+患者普遍具有较高的脑转移风险，阿莱替尼的表现可谓“令人震惊”。在临床试验中，对于脑部病变明确的患者，阿莱替尼组的中位PFS达到了27.7个月，是克唑替尼组（7.4个月）的近4倍！

更重要的是，阿莱替尼大大降低了脑转移的发生率：在基线时无脑转移的患者中，阿莱替尼组在治疗1年内发生脑转移的概率仅不到5%（<@4.6%）。相比之下，克唑替尼组中近三分之一（31.5%）在 1 年内出现脑转移；在整个治疗过程中，两组发生脑转移的概率分别为7%和38%。30%的差距反映了阿莱替尼对ALK+患者大脑的保护作用。这一结果是由于阿莱替尼进入大脑的能力很强。临床前数据显示，阿莱替尼的血脑屏障穿透率超过90%。

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更高的效率和缓解率，更长的生存期，更少的副作用。阿来替尼在临床数据上远优于传统药物克唑替尼，在脑转移瘤的治疗和预防方面更是非凡。影响。与已经发生的脑转移相比，预防（或延迟）脑转移的发生对ALK+患者更为重要。阿莱替尼的脑保护弥补了ALK+患者的最后一个短板，让更多的患者免于脑转移及相关问题的困扰。

除了靶向治疗外，肺癌脑转移的其他治疗方法也在不断创新，为患者带来治疗的曙光：成熟的质子重离子放疗和高精度、大剂量立体定向放疗已经能够对脑部进行治疗。局部治疗。寡转移病灶的彻底治疗和治疗，最近“风头一时”的明星药物PD-1抑制剂也掀起了免疫疗法的风暴，具有“治愈”癌症的潜力。

更多值得期待的癌症治疗新药即将到来！我们坚信，通向癌症的大门已经打开，更多的项目和新药可以彻底控制癌症，让癌症变成慢性病！

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