广东省肺癌研究所前景的疗效，占全球疾病负担11.6％

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EGFR基因突变是晚期非小细胞肺癌的重要治疗靶点。EGFR TKI的应用为此类患者的治疗带来了巨大的突破，为肺癌的精准治疗开辟了道路。然而，几乎所有患者在接受EGFR TKI治疗后都会产生耐药性。MET扩增是重要的耐药机制之一。EGFR TKI 联合 MET 抑制剂有望克服这种耐药性。由广东省人民医院吴一龙教授牵头的研究探索了联合吉非替尼对EGFR TKI耐药后MET突变患者的疗效和安全性。初步研究结果显示出有希望的疗效。最新研究结果也在2019年世界肺癌大会上公布。最近， ”＆” 杂志对吴一龙教授进行了专访，讨论相关问题。【肿瘤资讯】专为读者整理。

吴一龙肿瘤学教授，博士生导师，杰出科学奖获得者

广东省人民医院（GGH）终身主任

国家肺癌质量控制中心主任

广东省肺癌研究所（GLCI）名誉主任

广东省肺癌转化医学重点实验室主任

吴杰平基金会肿瘤医学部主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）原主席

中国医师协会精准医学专业委员会副主任委员

广东省临床试验协会（GACT）会长

中国胸腔肿瘤协作组主席 ()

国际肺癌研究理事会（BOD）核心成员

国际分期委员会前成员

欧洲肿瘤学会（ESMO）中国总代表

面试背景

它约占所有肺癌的 85%。据估计，全球每年将有 210 万新病例和 176 万死亡病例，占全球疾病负担的 11.6%。随着发展中国家吸烟率的增加，预计未来几年肺癌的发病率将继续增加。抗癌管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。与许多其他肿瘤类型相比，肺癌是一种难治性疾病，患者的预后相对较差。许多患者在确诊时已经处于晚期，难以治愈。因此，这方面仍有很大的未满足需求。

C-MET基因突变和c-MET受体过表达是重要的致病因素和重要的治疗靶点。它是一种高效、高选择性的 MET 抑制剂，在中国已显示出良好的疗效。

采访记录

Q1：靶向MET基因突变的基本原理是什么？为什么以前关于 MET 抑制剂的研究都是阴性的？

吴一龙教授：c-MET受体是一种跨膜酪氨酸激酶。当它与配体肝细胞生长因子（HGF）结合时，它被激活，导致下游信号通路的激活，进而诱导细胞运动、分裂、血管生成等功能。当 c-Cbl 蛋白与其结合时， c-MET 可被降解以抑制上述功能。MET基因外显子14突变与某些癌症的发生有关。MET 基因外显子 14 的突变可导致 MET 受体第 47 位氨基酸的跳跃。这种突变会导致c-Cbl结合蛋白丢失，c-MET过表达并与HGF结合，进而导致MET信号通路异常激活，诱导细胞分裂和转移。鉴于c-MET蛋白可以调节细胞分裂，

过去，一些c-MET抑制剂在体外研究中显示出抗肿瘤功效，但所有III期研究均以失败告终，包括单药或与厄洛替尼联合，这些药物都表现出令人失望的结果，没有任何益处从 OS 观察到。上述研究失败的原因目前尚不明确，可能与治疗人群选择不合理以及未能筛选出合适的肿瘤突变类型有关。同时，这些研究多以肿瘤类型或蛋白过表达作为进入条件。这些特征并不代表c-MET通路的激活，导致组内大部分患者治疗效果不佳。此外，体内肿瘤和体外模型之间的 HGF 水平可能存在差异，

Q2：为什么需要与吉非替尼合用？

吴一龙教授：它是一种口服、高选择性的c-MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），正在研发中，可靶向MET基因突变引起的致癌c-MET信号，包括MET基因外显子14跳跃突变和MET放大。这些基因变异是乳腺癌、结肠癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌和甲状腺癌的驱动基因。在鼠异源动物模型中，它显示出有希望的抗肿瘤活性。吉非替尼是一种靶向表皮生长因子受体 (EGFR) 的 TKI。它在东亚患者中显示出良好的疗效，总生存期为 24 至 36 个月。然而，大多数患者会产生继发性耐药。其中一些患者（24%）会出现 MET 扩增，这些患者适合使用 c-MET 抑制剂进行治疗。在 II 期研究中，招募EGFR TKI耐药后发生EGFR突变和MET通路突变的患者，评估EGFR TKI吉非替尼联合c-MET抑制剂的疗效。在这项研究中，接受 EGFR TKI（吉非替尼）治疗后出现疾病进展的患者被随机分配接受吉非替尼联合治疗或化疗。研究假设联合治疗可以通过同时抑制两种途径，减少或延迟耐药性的发生，提高疗效，最终延长OS，从而优化抗肿瘤疗效。接受 EGFR TKI（吉非替尼）治疗后进展的患者被随机分配接受吉非替尼联合治疗或化疗。研究假设联合治疗可以通过同时抑制两种途径，减少或延迟耐药性的发生，提高疗效，最终延长OS，从而优化抗肿瘤疗效。接受 EGFR TKI（吉非替尼）治疗后进展的患者被随机分配接受吉非替尼联合治疗或化疗。研究假设联合治疗可以通过同时抑制两种途径，减少或延迟耐药性的发生，提高疗效，最终延长OS，从而优化抗肿瘤疗效。

Q3：您能简单介绍一下这项研究和结果吗？

吴一龙教授：该研究是目前唯一一项评估吉非替尼在复发性EGFR突变伴MET过表达（IHC3+）或MET扩增中的疗效和安全性的随机研究。该研究在亚洲进行，共招募了55名患者（年龄：42-82岁，随机分为+吉非替尼组或化疗组，患者中位年龄为61岁和58.3岁） . 该研究要求患者的肿瘤具有高 MET 表达（IHC3+）或 MET 扩增。患者接受+吉非替尼，每天一次（n=31）或化疗（n=24），化疗方案为培美曲塞/m2+顺铂75mg/m2或卡铂）（下面积AUC曲线为5或6），静脉用药，每个周期第一天用药。

在超过 18 个月的随访期后，观察到一些特定的患者群体在接受联合治疗后获得了显着的益处。在总体人群中，+吉非替尼组与化疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为4.9个月和4.4个月；在MET IHC3+患者中，两组的中位PFS分别为8.3个月和4.4个月；MET扩增患者中，两组的中位PFS分别为16.6个月和4.2个月；ORR方面，+吉非替尼组显示出更大的获益：在总体人群中，两组的优势比（odds，OR）为1.99（95%CI：0.56～< @6.87）；在MET IHC3+患者中，OR为4.

+与化疗组相比，吉非替尼组的中位治疗时间更长，分别为21.4周和18周。减少剂量的患者比例相当，分别为16.1%和17.4%。在+吉非替尼组中，任何级别的腹泻、外周水肿、转氨酶升高、淀粉酶升高、甲沟炎和脂肪酶升高的发生率均高于化疗组。然而，任何级别的食欲减退、恶心、贫血、呕吐、血肌酐升高、白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少、血小板计数减少或中性粒细胞计数减少的发生率均低于化疗组。总的来说，+吉非替尼联合方案耐受性良好，大部分不良反应为轻度至中度。

Q4：哪些患者最有可能从联合治疗中受益？

吴一龙教授：18个月的随访研究结果表明，在某些患者中，EGFR TKI联合c-MET抑制剂显示出良好的疗效。在一般人群中，+吉非替尼与化疗相比显示出相似的 ORR 和 OS。然而，在 MET 过表达或 MET 扩增的患者中，与接受化疗的患者相比，接受联合方案治疗的患者显示出明显更好的 PFS、ORR 和 OS。PFS 和 OS 的显着改善主要见于 MET 扩增的患者；MET过表达的患者表现出最大的ORR获益。这项研究的结果非常重要，表明具有这种类型的 cMET 扩增的患者最有可能从吉非替尼的治疗中受益。此外，

Q5：中国临床研发的下一步是什么？

吴一龙教授：在不久的将来，基于研究的积极结果，+吉非替尼很可能成为EGFR TKI耐药后MET扩增患者的标准治疗方案。在此类患者中，接受此类联合治疗与化疗相比可显着改善 PFS 和 OS。但是，未来可以对这种组合和其他治疗方案的最佳使用顺序进行更多探索。此外，+吉非替尼联合方案可能对其他具有罕见EGFR突变的患者有效。联合新一代EGFR TKI，相比与吉非替尼联合，有望进一步提高疗效。目前，二期，已经开展了 open 2 研究，以评估联合奥希替尼治疗对第一代至第三代 EGFR TKI 耐药患者的疗效和安全性。结合新一代EGFR TKI进行此类特异性治疗，有望进一步提高疗效。

吴一龙教授点评

c-MET基因突变发现较早，但c-MET基因能否作为治疗靶点，这个问题经过了长期的探索。大约十年前，许多研究不加区别地将c-MET抑制剂应用于肺癌的治疗人群。代表性的有罗氏公司研究中的单克隆抗体（ ）和小分子抑制剂如（ ）。这些研究基本上以失败告终。因此，c-MET的研究一直处于沉默状态。近年来出现了一些新的小分子MET抑制剂，比如让我们重新审视c-MET在C-MET中的作用。总结起来，主要围绕两个问题：

首先，c-MET突变是EGFR突变患者在接受EGFR TKI抑制剂长期治疗后出现的一种耐药形式。一、二、第三代EGFR TKI平均应用9个月后，20%的患者会出现c-MET扩增。因此，我们在2010年提出了第一个研究思路，考虑到c-MET抑制剂和吉非替尼可以联合克服耐药性。在这个思路下，我们开始了一系列的临床I期和II期研究，包括刚才提到的研究以及联合吉非替尼治疗c-MET扩增肺癌患者的有效性和安全性研究。从研究结果来看，主要有两个结论： 抗癌管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。①研究表明，c-MET抑制剂联合吉非替尼是克服耐药性的可行方法，且安全性可控。②非常有趣的结论是，我们对生物标志物有很好的理解，并且有相当好的数据。目前有三种标记可供选择。一是蛋白质表达的免疫组化检测，二是基因扩增，二是基因扩增。三是突变状态。我们在研究中发现，MET扩增患者和MET蛋白过表达患者，吉非替尼治疗的PFS和OS明显优于化疗，有效率约为60%~70%，PFS甚至可以达到21个月。 （MET扩增的患者），所以这种治疗模式是肯定的。受该研究初步结果的启发，有许多新的研究延续了这个想法，例如奥希替尼耐药引起的c-MET扩增，以及使用第三代EGFR TKI联合c-MET抑制剂克服耐药医学上，也取得了较好的疗效。因此，未来靶向药物联合c-MET抑制剂克服耐药性的研究将更加深入，研究成果将指导临床工作。

其次，临床上有些患者一开始就有c-MET突变。相应地，另一个更新的研究思路是：假设患者一开始有c-MET扩增，是否可以在一线使用c-MET抑制剂。已有多项相关研究报告，如mono-1研究和2019年ASCO会议上报告的研究。其中研究申请是将研究分为2个队列，队列A纳入MET 14个外显子跳跃突变的患者中，队列B被纳入MET扩增的患者，结果显示其也有较好的疗效和安全性。

总的来说，MET突变已成为重要的临床治疗靶点。越来越多的小分子MET抑制剂的出现将加速这一靶点的研究。我们相信，在不久的将来，有效的 c-MET 抑制剂将加速审查并获批用于临床实践。