马智勇：靶向治疗如何起效？——生物肿瘤疗法

转自《肺癌患者教育手册》 马志勇，河南省肿瘤医院内科

在过去的几十年里，尽管科学家们不断探索非小细胞肺癌的化疗和放疗方法，但所取得的结果仍然不尽如人意。例如，晚期肺癌患者的平均生存时间没有超过一年，疗效不确定，部分患者会出现一些毒副作用，如恶心、呕吐等胃肠道反应，影响质量甚至中断治疗。传统的细胞毒化学药物可比作“杀敌一千，自毁八百”，所以很多患者都在谈论它，而靶向治疗是科学家们几十年来一直致力于区分癌细胞与正常细胞的方法。

所谓靶向治疗，就是通过基因或分子选择，有针对性地杀死恶性肿瘤细胞，同时几乎不影响正常细胞。这种划时代的生物肿瘤疗法的特点可以概括为四个字：“高效、低毒”。一方面，靶向治疗大大提高了肿瘤治疗的疗效；另一方面，靶向治疗减少了患者在治疗过程中的副作用，提高了生活质量。

靶向治疗如何发挥作用？

靶向治疗是指基于分子生物学诊断，利用肺癌细胞与正常细胞的差异，特异性抑制肺癌细胞的生长和增殖，例如利用拮抗受体抑制肿瘤生长。阻断肿瘤生长的血管和信号转导通路等方法可以抑制肺癌细胞的生长和增殖，从而达到治疗的目的。

现在我们知道，正常细胞和癌细胞的膜表面有一种特殊的蛋白质，可以识别某些外界信号并产生相应的反应，我们称之为“受体”。在癌细胞膜表面，这些受体的表达显着增加。大多数情况下，受体可以被相应的生长因子（我们称之为“配体”）激活，细胞内会发生一系列生化反应，使细胞进入增殖状态。正常细胞不会过度增殖，但肿瘤细胞的受体可以相互结合并在没有配体的情况下被激活，进而导致肿瘤细胞增殖。

此外，癌组织需要不断产生新的血管，为生长和转移提供营养。这个过程也被称为“新血管”。新血管对肿瘤生长和转移至关重要。新生血管可受癌细胞分泌的生长因子调节，如血管内皮生长因子（VEGF），血管内皮生长因子抗体是其靶向药物，可抑制新生血管的形成，使癌细胞死亡.

许多实体瘤具有不同的生长机制，并且可能同时存在多个靶点。理论上，如果可以同时抑制多个目标，可能比抑制单个目标更有效。它可以同时抑制细胞增殖、血管生成和肿瘤。代谢等，从而达到治疗肿瘤的目的。

目前有哪些靶向药物？

肿瘤分子靶向治疗的关键是什么？就是寻找肿瘤细胞的靶点，即靶向治疗攻击肿瘤细胞的一个或多个靶点。只要肿瘤含有这个靶点，就适合这种靶向治疗。靶向药物根据其靶点可分为以下几类。

1.靶向表皮生长因子受体

根据作用方式，分为两大类。一种是细胞内酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可抑制肺癌。

细胞内酪氨酸激酶区域被激活以促进细胞凋亡。我国该类代表药物有厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼；二是胞外单克隆抗体。阻断配体与受体的结合，从而发挥抗肿瘤作用，如西妥昔单抗。

2.以血管生成相关基因为治疗靶点

目标药物是贝伐单抗。该类药物主要通过抑制与血管生成相关的内皮细胞来抑制肿瘤血管的形成，最终达到抑制肿瘤的目的。

3.靶向间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因

ALK 在肿瘤细胞的生长发育中起关键作用。ALK基因可以与棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）基因）形成EML4-ALK融合基因，从而促进肺癌细胞的生长。靶向EML4的存在——针对ALK融合患者基因、ALK抑制剂()是此类患者的靶向药物。

4.多靶点抗血管生成药物

如凡德他尼、索拉非尼、舒尼替尼等，这些药物可以作用于多种靶点发挥抗肿瘤作用，但目前还没有这些药物的重点研究获得临床有效性研究结果。

哪些患者适合使用靶向药物？

1.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）

虽然靶向药物很多，但EGFR-TKI，即厄洛替尼和吉非替尼，是目前临床应用最广泛、临床数据最完整的一种。EGFR-TKI对亚洲人、女性、非吸烟者的肺腺癌患者有更高的疗效。此类患者也称为优势人群。但后来发现，患者的肺癌细胞是否有EGFR基因突变，正是这类药物的作用。EGFR 突变的决定因素已经是疗效和生存预后指标的明确预测因子。

我国周才存教授的一项研究表明，厄洛替尼治疗EGFR基因突变患者的疗效是接受常规化疗患者的2～3倍，生活质量等指标优于接受厄洛替尼治疗的患者。常规化疗组好多了。基于相关研究，目前中国肺癌指南批准EGFR-TKI作为EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗（指患者的初始化疗）。

此外，如果无法检测EGFR基因状态，不能或不想接受化疗的患者，如老年患者（>80岁）、重症患者等，可以考虑直接使用一线靶向治疗。

如果患者首次治疗选择常规化疗，化疗失败后，可根据患者经济情况选择靶向药物。研究发现，EGFR-TKI的疗效并不比常规化疗药物差，而且由于毒性低，特别适用于全身情况较差的肺癌患者。

EGFR-TKI 也可作为维持治疗的一种选择。所谓维持治疗，是指对一线化疗后未进展的患者进行后续治疗，以维持一线治疗的疗效。我国张丽教授领导的一项吉非替尼维持治疗的临床研究结果表明，吉非替尼的维持效果明显优于未进行维持治疗的患者。如果患者有EGFR突变，效果会更明显。

2.贝伐单抗

抗血管生成药物贝伐单抗需要与化疗同时使用。虽然化疗会杀死肿瘤细胞，但贝伐单抗可以抑制血管生成。两者具有协同作用，主要用于晚期非小细胞肺癌患者。一线治疗。SAIL研究是一项评估贝伐单抗联合化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性的临床研究。全球共有 2252 名患者参与了该研究，其中亚洲有 314 名患者加入。在亚洲患者中，贝伐珠单抗取得了非常好的疗效，平均生存时间为18.9个月，远远超过了传统化疗所能达到的效果。但由于其对血管生成有抑制作用，贝伐单抗有出血等副作用。目前推荐用于非鳞状细胞癌且无咯血的患者。

3.

虽然EML4-ALK融合基因的阳性率只有4%-10%，但在EML4-ALK融合基因阳性的患者中，其抑制剂的疗效可达60%以上。美国FDA很快就批准了上市，这对EML4-ALK融合基因阳性的患者来说是一个福音。由于该基因阳性率较低，使用前应进行基因检测，仅推荐阳性患者使用。

4.多靶点药物

多靶点药物的理论基础是通过抑制多个靶点来阻断多条通路，导致细胞死亡。药物较多，如范德他尼、索拉非尼、舒尼替尼等，但目前疗效尚不确定，可能与未选定特定受益人有关。目前，相关临床研究正在进行中。

靶向耐药后有哪些应对措施？

靶向药物使用一段时间后，患者会产生耐药性，即药物不再起作用。

耐药性的出现与基因突变等因素有关，耐药后的治疗策略仍是一个有争议的话题。由于产生耐药性的原因不同，在条件允许的情况下，建议进行活检和基因分析，然后在此基础上制定方案。在没有基因检测条件的情况下，根据耐药性的特点，可以考虑换药为其他靶向药物，或者换用化疗或联合化疗、放疗等。

靶向药物有哪些副作用？如何处理？

靶向药物副作用较少，最常见的副作用包括皮肤变化和腹泻。

皮疹

通常发生在服用EGFR-TKI后1～2周，最严重的发生在第3～4周，发生率超过50%，严重者约10%。预防措施是减少日晒时间。建议使用防晒系数（SPF）>18的广谱防晒霜。当发生皮肤损伤时，会根据病变的严重程度分步处理。

皮疹分类：

Ⅰ级（轻度）：范围相对有限，几乎无自觉症状，对日常生活无影响，无继发感染。

Ⅱ级（中度）：范围较广，自觉症状轻微，对日常生活影响轻微，无继发感染征象。

Ⅲ级（重度）：范围广，主观症状重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能性。

对于轻度皮疹，患者可观察或使用复方醋酸地塞米松软膏、氢化可的松软膏或红霉素软膏。干性皮肤瘙痒，可每天涂抹薄薄的甘油洗剂或苯海拉明软膏两次，抓挠痒处。

对于中度皮疹，局部治疗同轻度皮疹，口服氯雷他定片。有明显症状者应尽早开始口服盐酸米诺环素。

对于重度皮疹，治疗方法与中度皮疹基本相同。必要时可给予休克剂量的甲泼尼龙；如果合并感染，应选择合适的抗生素进行治疗，并应咨询医生考虑暂停、减少剂量或停止治疗。

虽然皮疹的出现很不舒服，但皮疹是疗效好的标志。研究发现，皮疹越重，疗效越好。

2.腹泻

腹泻通常在服药后 12 天左右开始，大部分为轻度至中度，只有 6% 的患者为重度。目前推荐的方案是，一旦发生腹泻，应立即服用洛哌丁胺，每2小时一次，直至腹泻停止后12小时。

3.其他

抗血管生成药物常见的不良反应包括高血压、蛋白尿、出血和血栓形成。高血压的发病率比较高，大部分可以通过常规降压治疗得到控制。有蛋白尿的患者需要24小时测尿蛋白，如果大于2g，需要停止使用抗血管生成药物。出血和血栓形成是抗血管生成药物较严重的不良反应。如果临床上能排除鳞癌、脑转移、大血管侵犯等患者，不良反应的发生率也会降低。

目前，针对非小细胞肺癌的靶向治疗已经取得了令人鼓舞的成果，许多药物给许多晚期患者带来了希望。

对于有特定靶点的患者群体，靶向治疗减少了治疗的副作用，提高了生活质量，延长了生存时间。因此，目前的研究重点之一是如何利用简单、微创的技术，随时掌握患者在疾病发展过程中变化的生物学信息：明确患者的组织学类型、基因突变状态、发病后的基因变化。为了找到阻断肿瘤增殖、逆转耐药性发生的方法，这将是靶向治疗的发展方向。在这些领域，我们需要更多的研究数据来了解哪些肿瘤、哪些患者最适合靶向治疗，不同肿瘤类型的靶点识别，以及后续的治疗问题。