EGFR通路上只发现获得性基因异常的耐药机制及解决思路图

EGFR靶向药物虽然有多种，但最终都会面临靶向耐药、无药可用的问题。尤其是有保障的第三代TKI，奥希替尼的治疗难度很大。2020年伊始，奥希替尼耐药的治疗仍是全球专家共同努力的方向。小编给大家最新总结奥希替尼耐药的机制和解决方案，8大方案，任君选择（文末有耐药治疗思路图）。

奥希替尼耐药机制分析

2020年发表在国外文章的一项研究分析了62例奥希替尼耐药患者，其中27例为一线耐药（初始使用奥希替尼治疗），另外35例为晚期耐药（EGFR靶点仅在耐药后使用奥希替尼）。一线奥希替尼患者的中位TTD（停止治疗时间）为13.6个月，奥希替尼后线患者的中位TTD为15.2个月。

1.第一行使用的阻力机制

治疗前最常见的共突变是 TP53 (70%)。其他包括 EGFR 扩增 (33%) 和 /B (15%)。耐药后，41%的患者被发现有获得性基因异常。在EGFR通路中仅发现突变（4%）和EGFR扩增（4%）。其他耐药机制包括MET扩增（7%）、突变、突变（4%）、-BRAF融合（4%）和-RET融合（4%）。有15%的患者发生病理性转化，其中4%的小细胞转化和7%的鳞状细胞癌转化。

2.后防线使用的阻力机制

25例患者分析耐药机制，发现耐药后可能有缺失。其中占29% (=9, =1）, EGFR 扩增6%, %. EGFR以外的通路激活包括AGK-BRAF融合(3%)、外显子异常(3%)、MET扩增(6%) )和(3%)突变，这四种结合有缺失。另外，还有ALK融合(6%)和(3%)结合突变。病理转化有小细胞转化6%，鳞状细胞癌转化9% .

3.抗性机制的差异

与两者相比，有更多的病理转变和突变。详情请参考下图。

方法一：

进展缓慢，可继续使用奥希替尼，配合局部治疗或加用抗血管生成药物

奥希替尼耐药治疗

研究表明，大多数对奥希替尼初始耐药的患者是孤立进展的。这些患者继续服用 9291，可以从局部治疗中受益。因此，对于影像学进展缓慢的无症状耐药患者，可不急于换药。NCCN指南建议有以下三种情况的患者在继续使用奥希替尼的同时，可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术）：

① 无症状进展；

②有症状的脑转移（配合脑转移，如全脑放疗、培美曲塞、替莫唑胺、鞘内注射等）；

③有症状的全身（颅外）孤立病灶（转移<3-5）。

此外，当奥希替尼缓慢耐药时，也可以加入抗血管生成药物，如阿帕替尼或贝伐单抗，也可以延长PFS（无进展生存期）。

方法二：

做基因检测找出耐药突变，给予靶向联合治疗

奥希替尼耐药治疗

目前，奥希替尼有两种使用方式。一是在初期治疗时使用。一线用药后出现耐药的原因还是很简单的。不会有突变，主要是C79S单突变，以MET扩增为主，可以结合MET抑制剂治疗。另一种是目前大多数人使用的二线药物（指第一代/第二代EGFR靶向耐药后发现突变时使用奥希替尼）。奥希替尼的二线耐药性复杂，患者体内的肿瘤细胞经过多种靶向药物的筛选和诱导，耐药机制多种多样。但是我们还是要从简单到复杂的思维转变。首先，我们必须看看内部基因水平是否发生了二次变化。我们相应地处理次要更改，这是直接有效的。所以，在奥希替尼耐药后，还是建议您做基因检测。

在接受奥希替尼耐药治疗的 73 名患者中，最常见的机制是 EGFR 获得性突变（21%）和 MET 扩增（19%）。其中以EGFR获得性突变为主（15%）。）。其他包括细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、（5%）、癌基因融合（4%）和（3%）等。所有突变都是顺式（cis）结构。共有 49% 的患者有缺失。它提醒我们，奥希替尼耐药后的基因检测应主要关注顺反突变和MET扩增。如果是这两个基因的二次变化，下面提供明确的措施。

1. 反式变异：

突变和突变同时出现，位于相反的染色体上。治疗方法采用第一代TKI联合第三代药物。

真实案例介绍：上海胸科医院鲁顺教授在JTO杂志上发表了国内一例嬗变治疗案例。一名 42 岁女性肺腺癌患者在多线耐药（厄洛替尼、化疗）奥希尼治疗后得到积极治疗。3年后出现耐药，共突变，转结构，1代+3代治疗，联合贝伐珠单抗8个月。

详情请点击链接：鲁顺教授JTO新病例：五年生存期，中国奥希替尼耐药后嬗变成功病例报告

2.顺式突变：

并且它同时出现并位于同一条染色体上。它可以用布加替尼联合西妥昔单抗（）治疗。国内已有病例报道。

一名 62 岁女性肺腺癌患者在化疗、吉非替尼和厄洛替尼耐药后接受奥希替尼治疗。8个月后又进展，发现cis突变，用布加替尼（90mg/天）和西妥昔单抗（/月）稳定控制。

详细内容可点击链接：真有效！全球首例成功治疗9291耐药顺式突变的真实临床病例报告

3.二级MET扩增

MET扩增发生在耐药后，MET抑制剂可与奥希替尼联合治疗。

例如，奥希替尼联合奥希替尼，在1b期研究中，对于奥希替尼进展后ME​​T扩增阳性的患者，使用奥希替尼+奥希替尼进行治疗。ORR（客观缓解率）为 25%，DCR（疾病控制率）为 69%，中位 DOR（缓解持续时间）为 9. 7 个月。

此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功案例报告。

4.其他目标的二次突变

除了 MET 扩增外，奥希替尼耐药后还会出现其他旁路激活。可以使用相应的组合治疗。一些文献报道有一定的影响。

5.继发EGFR点突变：可用回1/2代EGFR靶向药物

奥希替尼耐药后，EGFR靶点的点突变可能是继发性的。除了常见的点突变（上面解决方案中提到的），还会有等位基因突变。这些患者实际上可以使用1/2代EGFR-TKI来克服耐药性。过去有很多病例报告。您可以点击以下链接查看详情。

奇怪的！奥希替尼耐药后检测到这些突变，还能用回1/2代！

方法三：

无可靶向的耐药靶点出现，可选择新的联合方案或安罗替尼

奥希替尼耐药治疗

1.阿法替尼+西妥昔单抗

NCCN指南推荐阿法替尼联合西妥昔单抗可作为EGFR耐药的治疗方案。在一项研究中，126名对EGFR突变的第一代TKI靶标药物（吉非替尼或厄洛替尼）耐药的晚期肺癌患者入组，79%的患者在靶标药物治疗的基础上接受了化疗。所有患者均接受阿法替尼（40mg/天）+西妥昔单抗（/㎡，每 2 周）。结果显示，所有患者的有效率为29%，18%的患者肿瘤缩小50%。阴性和阳性患者的有效率分别为32%和25%；P=0.341。

2.安罗替尼

安罗替尼是国产小分子多靶点TKI（靶向药物）。在研究中，安罗替尼用于晚期患者的三线及后期治疗。在总人群中，与安慰剂相比，安罗替尼将总生存时间 (OS) 延长了 3.33 个月，9.63 个月 vs 6.30 个月。安罗替尼将 PFS 延长了 3.67 个月，5.37 个月 vs 1.40 个月。亚组分析显示，接受安罗替尼治疗的 EGFR 患者也可以获得显着的 PFS 和 OS 益处。

3.奥西替尼+奈妥珠单抗

在今年的ASCO大会上，公布了奥希替尼联合抗生素耐药（EGFR单克隆抗体）治疗EGFR靶向耐药患者的研究结果。在第三代靶向药物进展后的患者中，双药联合的有效率为13%。发生和共突变的有效率为50%，PFS为6. 4个月。

4.阿法替尼+鲁索替尼

一项 1 期研究使用阿法替尼联合 JAK1/2 选择性抑制剂鲁索替尼（已在中国上市）治疗 EGFR 靶向耐药后的患者。在 30 名患者中，66.7% 为阳性。

ORR 为 23.3%，DCR 为 93.3%。阳性患者的ORR为25%，DCR为100%；阴性患者的ORR为20%，DCR为80%。中位 PFS（无进展生存期）为 4. 9 个月，中位 OS（总生存期）为 9. 6 个月。2例使用过奥希替尼，1例入组后病情进展，1例肿瘤缩小8%。

研究人员推测，奥希替尼联合鲁索替尼也可能对奥希替尼耐药产生一定的影响。

5.其他合作项目

还有一些新的组合正在开发中以供参考。

①+依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3%DCR。

②吉非替尼联合AXL抑制剂，14例患者中有4例达到6个月无进展生存期。

③厄洛替尼联合，%。

④奥希替尼联合极光激酶抑制剂，联合爱必妥已取得临床前研究成果。

⑤细胞研究发现奥希替尼+阿司匹林可以抑制AKT/信号磷酸化，增加BIM表达，达到抗增殖和促凋亡能力。一项研究回顾性分析了45例奥希替尼联合阿司匹林患者的情况，发现联合治疗组的PFS甚至优于单独使用奥希替尼。

方法四：

新靶点药物或“第四代”TKI（参与临床试验）

奥希替尼耐药治疗

1.U3-1402（HER3靶向药物）

在 57%-67% 的 EGFR 突变患者中发现了不同水平的 HER3() 表达。为此，开发了一种新药 U3-1402。该药物在今年的ASCO大会上首次亮相，数据令人振奋，在WCLC大会上更新了数据。

I 期研究包括接受 U3-1402 治疗的晚期 EGFR 突变患者。在可评估疗效的 26 名患者中，6 名证实部分缓解 (PR)，ORR 为 23%，在 22 名患者中观察到肿瘤体积缩小，最佳变化的中位数百分比为 -25.@ >7%（范围 -8 2.6% 到 13.3%)，在有和没有脑转移病史的患者中观察到缓解。试验中所有 30 名患者之前都接受过治疗，其中 28 名患者（93%）接受了奥希替尼治疗；15 名患者 (50%) 之前曾接受过化疗。中位随访时间4.5 个月。截至2019年5月3日数据截止，共有17名患者仍在接受治疗。

2.JNJ-372（EGFR/MET双抗体新药）

JNJ-372 是一种针对 EGFR 和 cMET 的双特异性抗体。一项 1 期研究包括 108 名接受 JNJ-372 治疗的晚期 EGFR 突变（包括敏感突变和其他罕见突变）患者。

结果引人注目。在后路治疗中，ORR高达30%，疗效涵盖了多种EGFR亚型。这些患者包括突变、MET 扩增和过去对奥希替尼的耐药性。

3.“第四代”EGFR靶向药物

近日，正大天晴在全球临床试验官网宣布，能够克服奥希替尼耐药的第四代EGFR抑制剂正式进入I期临床研究阶段。第一期研究()计划招募30名受试者，口服给药28天，每天一次，主要研究者为吴一龙教授，地点为广东省人民医院。

除了解决奥希替尼耐药外，该药对1/2代TKI耐药后的双突变也有效。研究表明，药物对d746-750()//、//、d746-750/和/（即杀死一半癌细胞所需的药物浓度）的IC50为5.3@ >46、0.13、0.26和0.19nM，提示EGFR三重和双突变的肿瘤细胞在1/2/3代TKI耐药后具有良好的抑制能力。

此外，还有一种“第四代药”JBJ-04-125-02也在研发中。本药对和（研究未表明是顺式或模式）共突变的肿瘤有很好的抑制作用，与​​奥希替尼联合使用能发挥更好的效果。

方法四：

先换化疗，灵活用药，穿插或尝试挑战奥希替尼

奥希替尼耐药治疗

1.回归化疗，重新挑战EGFR靶向药物

在没有可用的靶向药物的情况下，奥希替尼耐药的患者理论上应该积极转用化疗。研究表明，化疗对治疗阳性患者的有效率为31%，中位PFS4.4个月。除了常规化疗，有研究表明，干预治疗和再挑战（TKI耐药后穿插其他方案再进展，之前用过的TKI再用）靶向药物方法也有一定的临床效果，小编将一一介绍。

①介入治疗：化疗和靶向药物轮换治疗

-2 研究得出结论，在晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗中，采用化疗联合厄洛替尼介入治疗可延长无进展生存期，EGFR突变患者获益更显着。另一项前瞻性II期研究发现，27例EGFR靶向药物耐药患者获得后，分别在化疗第一天和第2-16天接受靶向药物治疗，效果较好，有效率25.9%，中位 PFS 为 7.0 个月。

②化疗后挑战奥希替尼

多项临床研究发现，EGFR靶向药物耐药的患者在化疗后易再次接受靶向药物治疗。一项研究回顾性分析了 17 例/21 例突变患者。奥希替尼挑战的既往治疗线中位数为 5，奥希替尼的 ORR（15 例疗效可评估）为 33%。DCR 为 73%。另外两名患者因癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起）接受奥希替尼治疗，其中一名患者头痛和恶心明显缓解。因此，总体而言，17 名患者中有 12 名 (71%) 受益于重复使用奥希替尼。这些患者的中位 PFS 为 4. 1 个月，中位 OS 为 9 个月。

治疗中的穿插化疗有可能根除奥希替尼耐药相关癌细胞的增殖，让对EGFR靶向药物治疗敏感的癌细胞重新生长，扭转局面，让患者再次从奥希替尼治疗中获益。

2. 转化小细胞肺癌的治疗：除了结果化疗，奥希替尼的病例轮换治疗也有效

病理转化是奥希替尼耐药的原因之一。2018年8月，哈佛大学教授对41名对奥希替尼耐药的患者进行了分析，发现6名患者已经转化为小细胞肺癌。这类患者的突变都消失了（说明它们独立于小细胞），但通常伴随着TP53、RB1等小细胞中常发生的基因突变。对于这群人，治疗方案需要结合EP等小细胞肺癌化疗方案。患者组多次遇到此类患者，对症用药效果良好。

这是奥希替尼轮换治疗的一个例子。一名 61 岁女性晚期肺腺癌脑转移患者呈阳性。她接受了吉非替尼、厄洛替尼、化疗和阿法替尼治疗 4. 2 年。患者右侧胸膜转移灶检测出突变（组织为腺癌），但发现右侧膈肌附近的胸膜肿瘤已转化为小细胞肺癌。患者使用奥希替尼和化疗（卡铂+伊立替康）轮​​换治疗，病变进展后立即换用另一种方案，如下图所示。

方法六：

增加奥西替尼或“脉冲”特罗凯

奥希替尼耐药治疗

适用于不能靶向新靶点，增加体内药物浓度杀死肿瘤的患者，尤其是乳头转移的患者。

1.奥克替尼的添加量：一般从80mg/天→/天

该试验包括 21/21 患有突变的软脑膜转移患者（先前治疗线的中位数=3，均使用 EGFR 靶向药物），每天接受奥希替尼治疗。有8例突变。结果表明，软膜的确认ORR为33.33%，DCR达到76.19%。这是一个案例。下图A和图B显示了奥希替尼（80mg→）增加前后脑软膜病变的变化。增加剂量后，病灶作用可达到部分缓解PR。

2.“脉冲”特罗凯：

短时间内大剂量给药，临床上没有统一的给药方案。NCCN 指南推荐“脉冲”特罗凯治疗 EGFR 转移患者。

注：特罗凯的标准剂量为每天

方法七：

免疫疗法不作常规推荐，但可与化疗联合或筛选适用人群

奥希替尼耐药治疗

对于EGFR突变的患者，不常规推荐PD1/PDL1，因为这部分人群免疫药物疗效低，容易出现超进展。当然，经过免疫方案的调整和受益人群的筛选，PD1/PDL1对部分EGFR患者也有效。编辑器显示了几种方法。

1.免疫+化疗

今年WCLC大会上公布了君实PD1特立木单抗联合化疗治疗EGFR靶向耐药的国内研究成果，取得了良好的效果。这项2期多中心单臂研究纳入了二代TKI进展后无突变或奥希替尼治疗的患者，接受/，q3w联合卡铂+培美曲塞6个周期，然后继续接受+培美曲塞治疗直到疾病进展或不耐受。

结果显示，40例患者12周确诊ORR为32.5%，DCR为85%；2019年7月25日ORR达到50%，DCR为87.5%。中位 PFS 为 7 个月，中位 DOR 为 7 个月。

2.PDL1高表达和吸烟EGFR突变患者是免疫受益人群

研究结果显示，对于PDL1≥25%的患者，EGFR阳性≥3系患者接受“I”类药物（PDL1单克隆抗体）治疗的ORR为12.2%。

此外，意大利的一项药物O（）研究表明，对于EGFR阳性治疗的患者，吸烟与不吸烟的ORR分别为20.6%vs1.9%。两项研究表明，PDL1 的高表达和吸烟可能是 EGFR 突变患者免疫治疗有效性的预测因素。

方法八：

靶向药物轮换（非政府实践，无更强推荐）

奥希替尼耐药治疗

奥希替尼耐药后，仍有一些私营部门的靶向药物在使用方法之间切换，通过不同耐药机制细胞群的轮换来抑制肿瘤进展。但该方案不受临床试验数据支持，故不推荐。这里有两个例子。

奥希替尼的耐药模式和遗传机制非常复杂，应对方案也灵活多变。有条件的患者应经常进行基因检测，以指导治疗期间的用药。最后，汇总图表为您提供了当前的整体治疗思路。

参考：

..--R-.2020