故贝伐珠单抗能否为伴脑转移的带来临床获益定论

肺癌是脑转移最常见的原因，约占脑转移的30%～60%。新治疗的非小细胞肺癌患者中约有 10% 有脑转移。随着诊疗水平的提高和患者生存期的延长，约40%～55%的患者在治疗过程中会出现脑转移。. 以往数据显示，脑转移患者一般预后较差，中位生存时间为3～6个月。各种新的治疗方法的出现，包括立体定向放疗、新的靶向药物等，都可以显着改善此类患者的预后。

无症状脑转移的治疗锦上添花

在晚期，贝伐珠单抗联合一线含铂双药化疗（、SAIL等）的多项临床研究证实，贝伐珠单抗联合一线化疗可显着提高客观缓解率（ORR）和无进展生存期 (PFS)，中位总生存期 (OS) 超过 1 年。然而，出于安全考虑，大多数临床研究都排除了脑转移患者。因此，贝伐珠单抗能否为脑转移患者带来临床获益尚无定论。

2009年，研究证实了贝伐单抗在治疗脑转移瘤（放疗或手术）中的安全性。该研究纳入了东部肿瘤协作组（ECOG）中评分为 0～1 分的 115 例非鳞状类型患者，初始治疗或二线治疗脑转移，研究者决定一线/二线治疗方案（化疗或厄洛替尼）同时联合贝伐单抗15mg/kg，d1、每3周（q3w）重复一次，直至疾病进展。其中，80%的患者在入组前接受了全脑放疗，78.3%的患者有多个脑转移。结果显示，76例患者接受一线治疗，39例患者接受二线治疗。中位 OS 为 6.3 个月。贝伐单抗平均使用5个周期，未发现≥2级脑出血。两名患者死于严重肺出血。26例（24.5%）因不良反应停药，37例（34.9%）因病情进展停药。研究表明，在化疗或厄洛替尼治疗的基础上联合贝伐珠单抗治疗脑转移患者治疗后安全，脑出血发生率低。

现实世界中的情况又如何呢？来自美欧数据库的回顾性分析显示，脑转移患者的症状性颅内出血发生率与贝伐珠单抗治疗组相当，均小于5%。因此，2009年3月25日，欧盟取消了作为贝伐珠单抗治疗禁忌症的脑转移，美国食品药品监督管理局（FDA）也从药品说明书中撤回了这一禁忌症。2011年中国临床实践指南也建议贝伐单抗可用于已治疗中枢神经系统（CNS）转移的患者。

贝斯等人。发表了贝伐单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗无症状脑转移的前瞻性 II 期研究。研究纳入无症状脑转移、ECOG评分0～1分、无咯血病史、未接受抗凝治疗、无鳞状细胞癌混合病理的IV期非鳞状细胞型患者。其中，67例接受贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂化疗（B+CP：贝伐珠单抗15mg/kg，q3w；紫杉醇/m2、q3w，卡铂AUC=6、 q3w；不超过6个周期），24例为二线贝伐单抗联合厄洛替尼（B+E：贝伐单抗15mg/kg，q3w；厄洛替尼/d）。该研究的主要终点是 6 个月时的 PFS，次要终点是 ORR、OS 和安全性。结果显示，一线B+CP组和二线B+E组6个月的PFS率分别为56.5%和58.0%，且中位PFS周期分别为6.7个月和6.3个月；中位OS周期为16.0个月和12.0个月；总ORR分别为62.7%和12.5%，颅内脑转移灶的ORR分别为61.2%和20.8%，颅外病变的 ORR 为 64.2% 和 1 2.5%。从安全性角度来看，≥3级不良事件的发生率较低。人们关注的颅内出血发生率在B+CP组1.5%，在B+E组为0。上述结果进一步说明贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗未经治疗的无症状脑转移非鳞状患者有较好的疗效，安全性可以接受。遗憾的是，由于当时研究入组条件的限制，二线B+E组并未根据表皮生长因子受体（EGFR）突变筛选出适合EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者状态，这可能会降低 B+E 组的二线疗效。无论如何，这项前瞻性研究表明，贝伐单抗可能会穿透血脑屏障，是无症状脑转移晚期非鳞状患者的新选择。在这方面，

脑水肿或放射性坏死的治疗必不可少

脑水肿是指脑细胞和血管周围间隙之间的液体增加。病因包括脑损伤、颅内占位性病变、颅内病变、脑血管病变、脑代谢紊乱、放射性脑损伤等。发病机制尚未完全了解。可能的机制包括：①血脑屏障功能障碍——血脑屏障与脑水肿的关系最大；②脑微循环障碍；③脑细胞代谢紊乱；④氧自由基损伤；⑤神经细胞钙超载；⑥ 颅内静脉压升高等；⑦ 体内外研究表明血管内皮生长因子（VEGF）是颅内瘤周水肿的始动因子。

多例病例报告和小规模II期研究证实，贝伐珠单抗可改善瘤周水肿，减少放射外科术后脑坏死面积。 ()曾经报道过一名59岁的左上叶多形性细胞癌脑转移患者。接受全脑放疗后，肿瘤周围出现明显水肿，伴有血压升高等症状。接受贝伐珠单抗（15mg/kg，d1）联合紫杉醇（70mg/m2，d1、8、15，q3w）2个周期后，患者肺部病变和脑转移得到改善且症状明显改善（图）。

莱文等人。进行了一项贝伐单抗治疗辐射性脑损伤的随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床研究。共有 14 名患有头颈癌、脑膜瘤或神经胶质瘤的患者参加了这项研究。所有患者均在接受放疗后2周内通过磁共振成像（MRI）和/或手术活检证实。所有患者均伴有头痛、乏力、视力下降、身体虚弱等坏死症状或体征。患者随机接受贝伐单抗（7.5mg/kg，q3w）或安慰剂（q3w）治疗，比例为 1:1。治疗组所有患者神经症状和临床体征均有改善；安慰剂组 5 例（5/7） 名患者出现神经症状和体征恶化，2例（2/5））显示MRI确认坏死区域明显扩大。与安慰剂组相比，MRI证实治疗组的坏死有显着改善（P=0.0013）。同时，治疗组的坏死体积显着增加）并为改善患者症状，安慰剂组5例患者在后续治疗中接受了贝伐珠单抗治疗，使最终接受贝伐珠单抗治疗的患者数达到12例。随访数据显示，只有3例（ 3/12）接受贝伐珠单抗治疗的患者出现放射性坏死并接受额外治疗。安全性数据显示，接受贝伐珠单抗治疗的6名患者出现了不同程度的不良事件，

综上所述，贝伐单抗对脑转移患者是安全的，不会增加脑出血的发生率。对于无症状脑转移的非鳞状患者，贝伐珠单抗联合化疗或靶向药物治疗效果良好，为此类患者提供了新的治疗选择，但仍需在大规模III期前瞻性研究中证实. 对于脑水肿患者（包括放射性脑水肿甚至放射性坏死），贝伐珠单抗治疗安全有效，可显着改善相关症状，提高生活质量，带来一线活力。然而，目前的数据仍然有限，因此需要更有力的研究证据来支持贝伐单抗治疗脑水肿的最终效果。