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原发性骨髓纤维化的原因主要包括：第一，骨髓内纤维组织增多，可能与jak-stat信号转导通路失调，血小板衍生生长因子，巨核细胞衍生生长因子，表皮生长因子和转化生长因子的过度释放有关，这些因子可以共同刺激骨髓内成纤维细胞增殖并分泌胶原。第二，有一半的患者出现jak 2激活突变，有10%的患者出现促血小板生成素受体基因mpl突变，这两种基因突变均强化了jak-Stat信号转导通路的失调。第三，危险因素，比如电离辐射，长期接触有害的化学物质，也容易并发原发性骨髓纤维化。
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