米托坦在转移性肾上腺皮质癌中的完全缓解

虽然米托坦的治疗窗口较窄，主要基于早于现代报告标准的报告，但米托坦被认为是一种全身治疗方案，可用于转移性肾上腺皮质癌(ACC)的激素控制和抗肿瘤控制。

方法：

我们搜索了电子病历，以确定1989年3月15日至2021年9月18日在纪念斯隆凯特林癌症中心接受转移性ACC治疗并开米托坦的患者。参考放射科医师根据实体瘤反应1.1的评价标准，复查所有影像，确定疗效。回顾患者的人口统计学特征、毒性和治疗结果。选定的病例在下一代中进行了测序。

结果：

确定了36名患者。平均年龄54岁，50%有功能性肿瘤。在36名患者中，16名(44%)具有3级或更高的毒性，17%患有慢性肾上腺功能不全。在36名患者中，30名(83%)对疾病进展反应最佳，1名(3%)患者出现临床进展。3例患者获得完全缓解(CR)(8%)，1例患者获得部分缓解(3%)，1例患者(3%)在疾病进展缓慢后开始治疗(持续6个月)后病情稳定。所有被调查者都是无功能肿瘤。三名CR患者中有两人在下一代进行了测序，没有发现新的变化。

结论：

在这一系列回顾性研究中，米托坦的有效率和肿瘤控制率都很低。然而，不成比例的高完全缓解率表明它应该用于选定的个体。使用米托坦时肾上腺功能不全很常见。在适当的时候，应考虑类固醇补充剂进行积极治疗，以避免过度毒性。我们迫切需要生物标志物来进一步定义这种疾病。

这是第一份使用现代客观标准的单剂量米托坦的客观报告。尽管绝大多数患者没有反应(且毒性非常高)，但我们测定了经活检证实的期肾上腺皮质癌患者中8%的显著完全缓解率(即治愈)。对于这种罕见的疾病，生物标志物是非常必要的。

在这项回顾性研究中，86%的患者在服用单药米托坦后出现疾病进展，44%的患者出现至少3级毒性反应，这可能与米托坦有关。然而，有8%的完全缓解率。

是什么让完整的受访者与众不同？两名CR患者在开始米托坦治疗前在临床和影像学上有无症状和惰性疾病。在第三位CR患者接受米托坦治疗之前，活检证实只有肝脏疾病快速增加。在开始使用米托坦之前，所有患者都有无功能性肿瘤和良好的表现(ECOG 0-1)。这些患者可能已经达到高血清米托坦浓度，这可能导致治疗反应。唯一可用米托坦水平的CR患者曾经达到治疗水平，然后住院，需要将剂量降低到亚治疗水平，这与这一假设相反。三项研究表明，米托坦的抗肿瘤活性要求血清米托坦值大于14-20微克/毫升。然而，在这些研究中，发现与没有接受高米托坦治疗的患者相比，无论治疗时间如何，米托坦水平较高的患者的存活时间都增加了。虽然一种可能是治疗水平越高导致反应越高，但第二种同样合理的推断是，患者选择达到更高的健康水平，患者未被发现的选择性偏倚会有更好的预后，因为肿瘤的生物学特性良好。这是一个重要的考虑因素，因为一般来说，临床医生愿意在高危和/或更严重疾病的患者中积极使用米托坦；然而，在我们的一系列研究中，没有一个肿瘤负荷高和/或表现差的患者对米托坦单独有反应，这使得这种方法值得怀疑。

尽管如此，许多人认为米托坦是所有转移性ACC治疗的支柱，即使它是非功能性肿瘤，尽管没有以米托坦为变量的随机试验。事实上，关键的SCORT‐ACT研究在实验组和对照组中都使用了米托坦，尽管其疗效存在争议。在本研究中，顺铂、依托泊苷、阿霉素和米托坦组的3-4级不良事件发生率为58%，而链脲佐菌素和米托坦组的不良事件发生率为41%。此外，为什么米托坦可以增强细胞毒性化疗的抗肿瘤疗效，目前还没有合理的科学解释[12]。米托坦此前被证明是一种推定的P-糖蛋白抑制剂，因此被认为可以增强其他P-糖蛋白底物(如阿霉素)的疗效，这导致其最初被纳入含阿霉素的方案。然而，p‐糖蛋白调控能显著提高抗肿瘤疗效的假说被临床实验数据反复反驳，现已被放弃。

总之，尽管坊间和回顾性的历史数据表明米托坦具有抗肿瘤活性，但我们的研究未能证明米托坦对大多数患者有临床帮助。然而，少数患者表现良好，并获得持久的完全缓解，这是突出的。回顾性数据显示，ECOG 0-1状态和低疾病负担的患者可以考虑使用米托坦，而高疾病负担的患者可能受益于细胞毒性化疗。需要进一步的工作来评估这一考虑。扫描微信下方的二维码了解更多信息：