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劳拉替尼是迄今为止非常有效的间变性淋巴制造酶(ALK)抑制剂,具有优异的中枢神经系统通透性,流出与流入之比为1.5。正在出现的一期和二期数据证明,第一代和第二代ALK抑制剂对疾病进展后的患者有效。在靶向治疗时代,人们普遍接受应该提前提供好的治疗方法。是否有任何证据支持在3年CROWN试验之前的几年首先使用劳拉替尼,将转移性未治疗的ALK重排非小细胞肺癌患者与克唑替尼进行比较?为该方法提供了科学依据。
首先,他们使用表达非突变或突变EML4-ALK的Ba和F3细胞模型来模拟未治疗或ALK抑制剂(第一代和第二代)耐药性的临床环境。这些细胞是由N-乙基-N-亚硝基脲(ENU)诱导的,这是一种诱导点突变的有效化学物质。正如作者所指出的,ENU诱变的一个局限性是已知它能诱导一些单核苷酸取代。然而,他们表明,在300600纳米的劳拉替尼可以成功抑制所有单一ALK突变,包括溶剂前突变G1202R。通过ENU突变进一步筛选了具有单ALK突变的Ba和F3细胞(C1156Y、F1174C、L1196M、G1202R和G1269A),产生了24个对劳拉替尼具有抗性的化合物突变。
为了证实这些化合物突变确实赋予了对洛替尼的抗性,建立了表达ALK的细胞系。根据细胞活力分析,ALKG1202R和L1196M双突变对所有ALK抑制剂均表现出耐药,而ALK G1202R双突变对克唑替尼敏感,但对第二代ALK抑制剂和洛替尼耐药。为了验证罗拉替尼耐药的临床显著突变,共有20名接受罗拉替尼治疗进展的ALK重排非小细胞肺癌患者接受了重复组织活检。8名主要对劳拉替尼耐药的患者中有7名(进行性疾病为良好反应)未检测到ALK突变,这表明了ALK依赖型耐药的机制。
其余12名患者对劳拉替尼耐药,其中检测到6个化合物突变。这些是ALK(在劳拉替尼活检前检测到ALKC1156Y,在劳拉替尼活检前检测到l,在劳拉替尼活检中检测到G1202R)和ALKE1210K。比较劳拉替尼前后的突变谱显示,这些耐药突变是在越来越有效的ALK抑制剂的选择压力下逐渐形成的。随后,作者选择了三名患者,并对他们的系列活检进行了全外显子测序,以表征克隆的进化。第一名患者先接受克唑替尼和艾乐替尼治疗,然后接受劳拉替尼治疗。WES分析显示,未处理样品中存在优势克隆,其次是尼克佐替尼的亚克隆、含ALK G1202R的抗罗拉替尼亚克隆和含ALK的抗罗拉替尼亚克隆。值得注意的是,该ALK G1202R双突变也在ENU突变筛选中被鉴定,并在用于细胞生存力测定的Ba和F3细胞中表达。第二名患者接受了克唑替尼、布加替尼和劳拉替尼的持续治疗。
克隆分析表明,含有尼克佐替尼ALK E1210K的克隆产生了3个含有ALK的那布他替尼亚克隆。暴露于劳拉替尼超过15个月后,含有ALK双突变的亚克隆最终成为显性基因,获得第三个突变G1269A。第三名患者接受了克唑替尼、艾乐替尼、塞来替尼和劳拉替尼治疗,但主要对劳拉替尼耐药。在阿列替尼研究取得进展后,观察到含有ALK的克隆产生了含有ALK的亚克隆,这些亚克隆对洛替尼产生了耐药性。尽管WES和克隆分析对于每次用ALK抑制剂治疗患者的临床管理都是不切实际的,但尤达和其他人进行了广泛而优雅的研究。清楚地证明了劳拉替尼耐药性的双重或三重突变是如何通过连续暴露于含ALK抑制剂的公司而积累的。因此,建议购买劳拉替尼。劳拉替尼现在一个月多少钱?哪里可以买到?更多详情请咨询下方微信二维码。
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