美国FDA批准肿瘤靶向药物的特点及适应证差异研究

[摘要] 随着分子生物学的发展，肿瘤靶向药物逐渐成为肿瘤治疗的研究热点，越来越多的靶向药物进入临床。肿瘤靶向药物主要分为两类：单克隆抗体和单靶点或多靶点小分子抑制剂。综述了肺癌、乳腺癌、结直肠癌等常见肿瘤中各种靶向药物的分类和特点，探讨抗肿瘤药物的研究进展，比较中美靶向药物的审批情况和适应症.

传统的肿瘤治疗包括手术、放射治疗和细胞毒药物治疗，但治疗效果并不理想。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的发展，有观点认为，细胞发生癌变的原因之一是细胞信号转导通路失调，导致细胞无限增殖。这导致了抗肿瘤药物研发理念的转变：抗肿瘤药物研发的重点正在从传统的细胞毒药物转向能够作用于肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物，即肿瘤靶向药物。1997年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一个靶向肿瘤药物利妥昔单抗（），开启了肿瘤治疗的新纪元。到 2017 年底，FDA 已批准近 80 种靶向药物。靶向药物在肿瘤细胞上高表达且特异表达，是因为其靶标在肿瘤细胞上高表达且特异表达，而在正常组织细胞中表达低或不表达。因此，与传统的细胞毒药物相比，它们的不良反应相对较少，具有抗肿瘤作用。比较高。本文总结了肿瘤靶向药物的特点和研究进展，比较了中国和美国靶向药物的批准情况和适应症。因此，与传统的细胞毒药物相比，它们的不良反应相对较少，具有抗肿瘤作用。比较高。本文总结了肿瘤靶向药物的特点和研究进展，比较了中国和美国靶向药物的批准情况和适应症。因此，与传统的细胞毒药物相比，它们的不良反应相对较少，具有抗肿瘤作用。比较高。本文总结了肿瘤靶向药物的特点和研究进展，比较了中国和美国靶向药物的批准情况和适应症。

1 什么是靶向药物？

在细胞和分子水平上，相应的药物设计有明确的致癌位点（该位点是肿瘤细胞内的蛋白质分子或基因片段）作为靶点。药物进入人体后，特异性选择致癌位点与之结合，然后作用于导致肿瘤细胞特异性死亡，但不影响肿瘤周围的正常组织细胞。这种药物是一种靶向药物。与传统的抗癌药物——细胞毒药物不同，分子靶向药物以肿瘤细胞的特性为靶点，不仅能发挥更强的抗肿瘤活性，还能降低对正常细胞的毒副作用。

靶向药物不良反应少，疗效显着，极大地提高了患者的生活质量，创造了巨大的市场机会。靶向药物分为抗体药物（大分子）和激酶抑制剂（小分子）。靶向药物的抗肿瘤机制主要表现在两个方面：1）阻止信号分子与受体结合；2）抑制激酶的催化过程。单克隆抗体针对前者，而小分子针对后者。因此，小分子靶向药物被称为激酶抑制剂。就相对分子质量而言，抗体是蛋白质，而小分子药物是有机小分子。两者在体积和相对分子质量上存在差异。一些小分子药物和抗体药物靶向同一靶点，但作用机制不同。例如，吉非替尼和厄比妥昔单抗都抑制癌细胞的表皮生长因子受体 (EGFR)。与许多受体一样，EGFR 由细胞外和细胞内两部分组成。中间由跨膜蛋白连接。细胞外部分是与表皮生长因子 (EGF) 结合的部位；，当细胞外位点与EGF结合时，激酶催化磷酸的加入，激活相应的细胞代谢过程。对于EGFR来说，就是刺激细胞分裂。同时，小分子靶向药物相对分子量小，可口服，生产成本低，但半衰期短，需要每天服用；而大分子药物对肿瘤部位的靶向性强，半衰期长，一般为1～4周。给药1次。

2 不同肿瘤靶向药物分类

2.1 肺癌

原发性支气管癌，简称肺癌，是起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤。我国2015年的流行病学调查显示，肺癌已经是最常见的癌症，也是癌症致死的主要原因。许多患者在中晚期被诊断出来，导致肺癌的预后极差。

靶向药物的出现为肺癌的临床治疗提供了新思路。肺癌的治疗靶点主要有两种：一种是EGFR，以吉非替尼和厄洛替尼为代表；另一种是间变性淋巴瘤激酶（ALK），如克唑替尼和色瑞替尼等。其中艾乐替尼和奥希替尼是2015年在美国推出的新品种。目前我国上市的品种包括原研进口的吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼，以及我国自主研发的埃克替尼。其中，奥希替尼是肺癌的第三代靶向药物，可以穿透血脑脊液屏障，还可以解决前几代药物的耐药问题。FDA授予奥希替尼“突破性疗法” 转移性 EFGR 突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗指定。肺癌常用靶向药物见表1。

2.2 乳腺癌

乳腺癌（ ，BC）主要发生于乳腺上皮或导管上皮。北美和北欧属于高发区，发病年龄越来越小。我国北京、天津、上海等沿海城市是乳腺癌的高发区，主要发生在女性身上，男性约占1%。目前，用于乳腺癌分子靶向治疗的药物包括人表皮生长因子受体2（HER2）-靶向拉帕替尼，雷帕霉素靶点（mTOR）全球首个CDK4/6激酶抑制剂帕博西林，于2018年上市2015年，前两种药物已在国内进口上市，后一种尚未在国内上市，目前常用的乳腺癌靶向药物如表2所示。

2.3 大肠癌

结直肠癌（ ）是胃肠道常见的恶性肿瘤。分为结肠癌（ ）和直肠癌（ ），发病率高；癌变部位包括盲肠、结肠的各个部分和直肠；绝大多数年龄较大，男性多于女性。治疗结直肠癌的分子靶向药物有很多，如EGFR、血管内皮生长因子（VEGF）、KIT基因等，目前国内只有西妥昔单抗和西妥昔单抗上市。贝伐单抗和西妥昔单抗的主要适应症是结直肠癌。目前常用的结直肠癌靶向药物见表3。

2.4 白血病

白血病()是造血系统的恶性肿瘤，表现为白血病细胞在骨髓或其他造血组织中恶性增殖，可浸润全身各器官组织，损害各器官功能。肝、脾、淋巴结等症状和体征均有不同程度的肿大。其靶向药物的主要靶点是ABL、CD20（一种B细胞分化抗原）和BCL2。目前国内上市的药物很少，如伊马替尼、尼罗替尼等。常用的白血病靶向药物见表4。

2.5 淋巴瘤

淋巴瘤（ ）分为两类：霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。身体的所有组织和器官都会受到影响。其靶向药物大多以单克隆抗体为主，但大部分尚未在中国上市。依鲁替尼于2017年8月获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准在中国上市，靶点为酪氨酸激酶（'s，BTK）。淋巴瘤常用的靶向药物见表5。

2.6 黑色素瘤

恶性黑色素瘤( , MM) 是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤。常见于皮肤，也可发生于黏膜等部位。它是发病率增长最快的肿瘤之一。黑色素瘤的靶向药物并不多，而且大部分没有在中国上市。其中，于2017年获得CFDA批准，其靶向药物为BRAF（v-raf B1）。常见黑色素瘤靶向药物见表6。

2.7 肾癌

肾细胞癌（RCC）是最常见的肾实质恶性肿瘤，约占成人恶性肿瘤的2%～3%。RCC早期症状不明显，常在体检或其他疾病检查中发现。肾癌起源于肾小管上皮细胞，病理上分为透明细胞肾细胞癌（80%~90%）、乳头状肾细胞癌或嫌色细胞癌（10%~15%）和嫌色细胞癌（10%~15%）。4% 至 5%)、集合管癌、肾髓样癌、Xpll.2 易位癌、神经母细胞瘤相关肾细胞癌、粘液性肾小管和梭形肾细胞癌和未分类的肾细胞癌。索拉非尼是 FDA 批准的第一个用于治疗肾癌的分子靶向药物，此后，FDA 批准了其他品种。除了治疗肾癌外，帕唑帕尼还可用于治疗晚期软组织肉瘤。目前，索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司和阿西替尼已获准在中国进口。肾癌常用靶向药物见表7。

2.8 胃癌和胃肠道间质瘤

胃癌（ ）是世界上常见的胃肠道恶性肿瘤，预后较差。我国胃癌发病率和死亡率在全球183个国家中分别位列第5位和第6位。男性胃癌发病率在中国所有恶性肿瘤中位居第二，在女性中位居第四。胃肠道间质瘤（ ）可发生在消化道的任何部位，但更常见于胃和小肠。大多数胃肠道间质瘤患者有腹胀、腹部不适、进食后便血等胃肠道症状。伊马替尼除了作为白血病的一线药物外，还可以治疗胃肠道间质瘤；而舒尼替尼和瑞戈非尼是多靶点药物。现在，

2.9 肝癌

我国是肝癌大国，这与我国肝炎病毒感染率高密切相关。目前，原发性肝癌的发病率和死亡率在我国癌症中排名第四、第三位。索拉非尼（ AG）是第一个也是唯一一个被许多国家批准用于治疗原发性肝癌的分子靶向药物，主要靶向、KIT和RAF。目前，索拉非尼已在中国上市。

3 肿瘤靶向药物常见不良反应

分子靶向药物作用于肿瘤细胞的特定靶点，因此与传统的细胞毒药物相比，其不良反应较少且较温和，但靶向药物的靶点也在正常组织中表达，因此靶向药物也会存在一定的不良反应，最常见的不良反应是全身反应，即疲劳、虚弱、发热和寒战，以及关节和肌肉疼痛。

3.1 胃肠道反应

胃肠道不良反应以腹泻为主，多为轻中度。呕吐多见，多为轻度至中度，患者常伴有食欲不振和口腔溃疡。在严重的情况下，可能会出现脱水和恶心。引起腹泻的原因主要有3个：EGFR在正常胃肠黏膜中过度表达，可抑制氯离子的分泌，而EGFR抑制剂可能会增加氯离子的分泌，导致分泌性腹泻；同时，药物可直接损伤正常肠黏膜，减少因吸收水、电解质等物质而引起的腹泻；此外，药物引起的肠道菌群变化也可能引起腹泻。

3.2 皮肤毒性

皮疹和瘙痒是靶向药物常见的皮肤毒性，也可能表现为红斑和干燥；中度皮肤反应包括脓疱疹、多形红斑等，偶见荨麻疹、外周水肿、手足综合征。

相关研究表明，皮肤毒性与EGFR的抑制有关。EGFR主要在表皮角质形成细胞中表达，在维持表皮的正常发育和生理功能中起重要作用。EGFR抑制剂通过增加转录激活因子的表达和信号转导导致基底角质形成细胞过早分化和生长停滞，通常伴随着中性粒细胞的释放。中性粒细胞释放的酶引起角质形成细胞凋亡，凋亡细胞在真皮下积聚，进一步引起皮肤损伤，最终导致压痛、丘疹脓疱、甲沟炎等皮肤毒性。同时，凋亡细胞的存在为细菌过度生长提供了条件，加剧了炎症反应。所以，

3.3 肝肾毒性

厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、舒尼替尼等靶向药物大多通过细胞色素途径在肝脏代谢，因此均具有一定的肝毒性，主要表现为转氨酶升高、胆汁淤滞和肝功能衰竭等，具体机制不明确。

3.4 心血管毒性

靶向药物可能引起高血压、心动过速、心肌缺血、充血性心力衰竭等不良反应。其中，高血压是VEGF/单克隆抗体，尤其是贝伐单抗最常见的不良反应，但多为轻度至中度。可能是由于抑制了VEGF信号通路所致。VEGF 诱导 NO 释放，这与血管舒张有关。抑制 VEGF 通路也可能与毛细血管密度降低有关，导致外周循环阻力增加，最终导致高血压。

曲妥珠单抗诱导的心脏毒性可能与 HER2 抑制有关。HER2在维持正常心脏功能和正常心肌细胞发育中起重要作用。曲妥珠单抗通过激活蛋白质介导的线粒体凋亡通路来抑制线粒体功能，而心肌细胞需要大量的三磷酸腺苷（ATP）来维持其收缩功能，线粒体功能受损，导致ATP合成不足，导致心肌细胞收缩功能障碍。

3.5 凝血功能异常

凝血功能异常可能导致出血、动静脉血栓形成、中风等。研究认为凝血功能异常与靶向药物的抑制有关。由于VEGF能维持血管内皮的完整性，对其抑制可引起内皮细胞凋亡，或导致促凝物质暴露，从而引发凝血反应，导致血栓形成。同时，VEGF被抑制后，抗凝平衡被打破，血管内皮不能自主更新修复，血小板功能受到抑制，机体易出血。

4 国家食品药品监督管理局（CFDA）批准的抗肿瘤靶向药物有哪些？

截至2017年11月，CFDA共批准了23个靶向药物，其中埃克替尼、阿帕替尼、西达本胺和尼妥珠单抗是我国自主研发的一类新药，目前在美国没有上市。埃克替尼又称“国产易瑞沙”，主要适应症为晚期非小细胞肺癌；阿帕替尼是一种口服小分子抗血管生成靶向药物，主要用于晚期胃癌的治疗； 用于治疗复发性或难治性外周 T 细胞淋巴瘤。除淋巴瘤外，目前正在临床治疗乳腺癌等其他肿瘤，其临床结果也令人鼓舞；靶点为EGFR，主要用于治疗鼻咽癌。在进口药品中，伊马替尼用于治疗慢性期、加速期或急变期的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+CML）；尼罗替尼主要用于治疗既往治疗（包括伊马替尼）慢性期或加速期Ph+CML耐药或不能耐受的成年患者；达沙替尼的合适人群是甲磺酸伊马替尼耐药或无法耐受的Ph+CML慢性期、加速期急变期和成人淋巴细胞原始细胞；拉帕替尼联合卡培他滨治疗 HER2 过度表达的晚期或转移性乳腺癌；硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者；阿西替尼用于先前使用酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的晚期 RCC 成人；索拉非尼常用于治疗不能手术或远处转移的肝细胞癌；克唑替尼可用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者；西妥昔单抗和贝伐单抗主要用于治疗结直肠癌；舒尼替尼可用于 iota 马替尼治疗失败或不耐受的胃肠道间质瘤，也可用于无法手术的晚期 RCC 和不可切除的胰腺神经内分泌肿瘤；利妥昔单抗主要用于淋巴瘤；依维莫司硅酸盐是一种激酶抑制剂，适用于治疗用舒尼替尼和索拉非尼治疗失败的室管膜下巨细胞星形细胞瘤、晚期肾细胞癌；吉非替尼和厄洛替尼 用于有化疗经验的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者；曲妥珠单抗可用于治疗转移性乳腺癌和转移性胃癌； 适用于黑色素瘤；依鲁替尼用于治疗接受过化疗的套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病患者；奥希替尼适用于转移性 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌（见表 9）. 依鲁替尼用于治疗接受过化疗的套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病患者；奥希替尼适用于转移性 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌（见表 9）. 依鲁替尼用于治疗接受过化疗的套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病患者；奥希替尼适用于转移性 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌（见表 9）.

5 CFDA和FDA批准的不同适应症的靶向药物

虽然CFDA批准了国外开发的靶向药物，但其适应症不同（见表10）。国内部分靶向药物的适应症与FDA批准的不同。该说明书的批准使用属于非处方药）此时，临床医师和药师应权衡利弊，根据疾病需要超说明书使用靶向药物，并告知患者并签署知情同意书。

六，结论

随着传统化疗药物的疗效进入平台期，靶向药物的出现为抗肿瘤提供了乐观的前景。目前，CFDA批准的靶向药物远远少于FDA批准的，但越来越多的靶向药物获得了CFDA的批准，越来越多的靶向药物进入了国家医保。截至2017年底，已有19种药品进入国家医保目录，仅2017年就有15种药品由医保协议药品变更为医保药品。靶向药获批进入医保的速度越来越快，我国自主研发的靶向药也取得了良好的临床疗效。未来，更多靶向药物将进入中国市场，

但必须明白，靶向信号通路抑制剂只有对信号通路高度激活的肿瘤才能产生更好的疗效，而靶向药物的不良反应和耐药性也不容忽视。因此，合理的临床设计是其疗效的必要前提。同时，靶向药物的临床应用也需要临床药师的参与，特别是超说明书使用的靶向药物和靶向药物的不良反应监测，对于保证合理用药和用药安全非常重要。