2019年世界肺癌大会（WCLC）完美落幕，靶向药序贯逆转上个靶向药耐药

2019年世界肺癌大会（WCLC）圆满落幕，针对性会议各项研究成果纷纷涌现。更新了EGFR的奥希替尼、ALK的布加替尼等常见靶点的数据。KRAS的黑马闪耀全场。此外，会议还报告了NRG1、等新靶点的研究。小编精选了最新的研究成果，以往其他靶向药物的疗效，与大家分享。

EGFR突变

EGFR突变约占晚期肺腺癌的40%。药物种类很多。国内进口激增。同时使用时，注意区分常见目标和稀有目标。

备注：ORR为客观缓解率，PFS为无进展生存期，OS为总生存期。

针对不同突变的不同药物选择方法

1.EGFR 常见突变（,）：

2.EGFR 难治性突变

3.EGFR 罕见突变（等）

ALK重排/融合

ALK重排/融合在非小细胞肺癌（）中的发生率占2-5%。目前可用的靶向药物包括第一代TKI克唑替尼、第二代TKI色瑞替尼、艾乐替尼、加替尼和恩沙替尼，第三代TKI劳拉替尼。

ALK融合患者常用的靶向药物序贯方案包括：

①克唑替尼-色瑞替尼/艾乐替尼/布加替尼-劳拉替尼

②色瑞替尼/艾乐替尼-布加替尼-劳拉替尼

ALK“钻石突变”的靶向药物很多，有的靶向药物可以逆转之前靶向药物的耐药性，靶向药物序贯治疗后的生存期大大延长。会议也有许多更新。

1.色瑞替尼在中国随餐人群中的安全性表现再创新高

在以前的研究中，由于胃肠道或肝脏毒性，禁食的治疗中止率更高。这是一项评估色瑞替尼在中国患者中的安全性和初步疗效的真实世界研究。该研究纳入了51例接受色瑞替尼治疗的ALK/ROS1+患者，对其安全性和初步疗效进行了回顾性分析。

不良事件 (AE) 的发生率为 76%，主要为 1/2 级。仅 2 名患者因 AE 减少为 AE，没有患者因相关 AE 死亡或停止治疗。ORR 为 41.0%，DCR 为 87.2%。试验证实色瑞替尼具有良好的安全性和有效性，与-8相比，安全性更好。

2.艾乐替尼耐药后布加替尼仍有效

和 都是 ALK 第二代 TKI。在日本的 J-ALTA 研究中，分析了布加替尼对 9 名既往艾乐替尼耐药患者的疗效。其中，44% 有脑转移。结果：研究者评估的布加替尼 ORR 为 56%，DCR（疾病控制率）为 89%。研究表明，布加替尼治疗对二代耐药患者仍有效，说明布加替尼具有良好的底线效应。

3.ALK耐药机制分析，个体化精准医疗是未来发展前景

第一、二、三代ALK抑制剂耐药后，可能出现ALK亚型二次突变，或ALK突变消失。每种 ALK-TKI 对不同的 ALK 突变亚型有不同的作用，例如对劳拉替尼和布加替尼敏感；劳拉替尼、布加替尼、色瑞替尼敏感；劳拉替尼、布加替尼和艾乐替尼敏感；克唑替尼对met通路敏感。

所以，耐药后，建议做基因检测，有针对性地选择下一个药物。对此，国际上也开展了个体化精准医疗的研究。

KRAS突变

KRAS占比超过13%。下表总结了肺癌中 KRAS 突变的当前数据。

1. 的背线 ORR 为 48%

大会的KRAS黑马莫属。截至本次数据分析，共有 23 名晚期 KRAS 突变患者被纳入该药物治疗。结果显示，总人群中的 ORR 为 48%，DCR 为 96%。使用该剂量的患者的 ORR 为 54%，DCR 为 100%！疗效数据与之前的报告基本一致。对于达到 PR 的患者，中位 DOR 为 15.1 周。达到疾病稳定 (SD) 的患者的中位 DOR 为 10 周。

2.CAR-T 治疗 KRAS+ 显示出初步的抗肿瘤活性

KRAS突变是预后不良的标志，目前尚无靶向治疗（仅针对G12C），但临床显示对检查点抑制剂反应较好，TMB较高，如何提高免疫治疗的疗效? 1期临床结果显示，14例患者在接受检查点抑制剂治疗后立即在胸膜腔内接受单剂CAR-T后获得2次CR、5次PR和4次SD

NTRK融合

今年 WCLC 更新了 在 NTRK 融合肿瘤肺癌患者中的数据。NTRK阳性晚期肺癌的ORR为75%，颅内缓解率为67%，未达到中位DOR。

NRG1融合

来自一小部分肺癌患者的研究结果进一步证明，阿法替尼是一种潜在且有效的治疗 NRG1 融合肺腺癌患者的方法。所有患者在接受阿法替尼治疗后都有一定程度的缓解或肿瘤稳定。总之，研究人员得出结论：“有必要对接受阿法替尼的更大范围的 NRG1 融合阳性患者进行前瞻性研究，以更好地评估其潜在活性。”

高蛋白表达

DS-1062 是 使用专有技术开发的一种靶向抗体药物偶联物。是一种跨膜糖蛋白，在多种实体瘤中高度表达，包括。

一项开放标签的 1 期临床试验评估了 DS-1062 在先前治疗的患者中的安全性和耐受性。研究表明，在 46 名可评估患者中（DS-1062 的剂量在 0.27mg/kg-10.0mg/kg 之间），12 名患者实现了部分缓解。接受推荐剂量8.0mg/kg的7例患者中，5例达到部分缓解，另外2例目前病情稳定。截至 2019 年 8 月 20 日，另有 35 名患者参加了试验。此外，DS-1062 耐受性良好，最常见的不良反应包括疲劳和恶心。

ROS1融合

大约 2% 的患者和 3.3% 的肺腺癌患者存在 ROS1 融合。更新后的 NCCN 肺癌指南提高了 ROS1 检测作为晚期肺腺癌和一些鳞状细胞癌初始治疗必须检测的基因的地位。FDA 批准的治疗 ROS1 阳性的药物包括克唑替尼，此外还有色瑞替尼、卡博替尼、劳拉替尼和用于治疗 ROS1 融合的 DS-。公布的功效如下图所示。

各药有效率良好，均在60%以上。很多新药的PFS不成熟，更新的亮点如下。

1.每种靶向药物都能有效控制大脑

会议宣布劳拉替尼在TKI初治患者中的颅内缓解率为67%，治疗患者的颅内缓解率为53%。恩曲替尼的颅内反应率为 55%。洛普替尼的颅内反应率（TKI 未治疗：100%，治疗 75%）。

2.卡博替尼治疗ROS1+，突变病灶显着减少

一项 II 期试验评估了卡博替尼在 ROS1 重组肺癌患者中的活性。该研究包括 6 名患者，他们接受了 >1 的 ROS1 抑制剂并接受了每天一次 60 mg 的卡博替尼。

最终，2名患者部分缓解，4名患者病情稳定。一名处于缓解期的患者发生了突变，病灶缩小了 92%。另一名处于缓解期的患者有突变。试验的第 1 阶段已达到预期终点，并正在进入第 2 阶段。

遇到异常

目前用作靶向治疗的MET基因异常包括外显子跳跃和MET扩增，可以使用MET抑制剂。根据不同的结合特性，MET-TKI分为四种类型：Ia型、Ib型、II型和III型。目前，克唑替尼已上市并获得FDA突破性疗法认定，相信近期有望上市。

会议不仅公布了各自的疗效，还公布了耐药机制。45%的耐药性是由于脱靶效应；35%的耐药在靶点上，耐药后MET点突变会继发耐药，并根据不同类型（根据结合位点分为1、2、Type 3） ，阻力机制也不同，如下。

RET融合

大约 1% 到 2% 的患者发生 RET 基因融合。NCCN 指南推荐凡德他尼和卡博替尼用于 RET 阳性患者。最近报道的 RET 抑制剂 BLU-667 和 LOXO-292 和 RXDX-105 在治疗 RET 融合患者方面也非常有效！

本次会议最大的亮点是礼来公司的RET抑制剂。

1.RET抑制剂治疗的后续ORR为68%，一线ORR为85%

在一项名为 -001 的 1/2 期临床试验中，105 名先前治疗的多线治疗失败的患者接受了 (LOXO-292） 治疗。试验结果显示，的 ORR 为 68%，完全缓解率（CR）为2%，颅内缓解率为91%，完全缓解率为18%，中位缓解持续时间（DOR）为20.3个月，中位无进展生存 (PFS) ) 18.4 个月。

Eli 还报告了一项针对 RET 基因融合的初治患者的试验结果。在包括 34 名患者的数据分析中，实现了 85% 的 ORR。

2. 的总体 ORR 为 58%

48 名具有可评估 RET 基因融合（未接受过治疗或接受过治疗）的患者接受了 BLU-667。总体 ORR 为 58%，DCR 为 96%。接受过铂类化疗的患者（n=35） 的 ORR 为 60%，DCR 为 100%。此外，初治患者的 ORR 为 71%（5/7）。

未达到中位 DOR，82% 的患者正在接受 BLU-667 治疗。

HER2突变

目前可用的药物有：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（）和波奇替尼。在当前的 NCCN 肺癌指南中，T-DM1 被推荐用于 HER2 突变的肺癌。

发表了成功治疗 T-DM1 的病例报告。一名 60 岁男性晚期肺腺癌 HER2 突变患者接受一线卡铂 + 紫杉醇 + 贝伐单抗治疗，贝伐单抗维持治疗。复发后使用多西他赛+曲妥珠单抗。当它再次进展时，患者接受了 T-DM1 治疗。服药3个周期后，患者症状明显好转，患者恢复正常生活能力。效果持续了6个月。

BRAF突变

对于有突变的患者，NCCN 治疗指南推荐以铂类为基础的化疗或达拉非尼联合曲美替尼作为一线方案。

更新了三项研究。

1.达拉非尼联合曲美替尼达到100%的DCR

在中国医学科学院肿瘤医院李俊玲等人的一项回顾性研究中，27例转移性或晚期BRAF突变患者（其中24例发生突变）接受了治疗。化疗，稳定2例，进展1例。

2.达拉非尼加曲美替尼一线ORR为64%

在法国 JB 等人的一项回顾性研究中，40 名突变患者接受了达拉非尼联合曲美替尼治疗，如表 2 所示。

3.BRAF比其他突变具有更好的免疫功效

美国安德森癌症中心的一项研究发现，与其他驱动基因相比，携带 BRAF 突变的患者对免疫疗法的反应更好。在该队列中，BRAF 组的中位 PFS 为 7.4 个月，远高于其他组。

参考：