卫材仑伐替尼肝癌一线疗法治疗手术切除患者

时间：2022.01.12作者： 浏览次数：363

（以下简称乐伐替尼）是一种口服多靶点激酶抑制剂，抑制-1、2、3、FGFR-1、2、3、4、、RET和KIT。

乐伐替尼被批准用于治疗晚期甲状腺癌和肾癌，其他实体瘤如肝细胞癌、神经胶质瘤和非小细胞肺癌的临床试验正在进行中。

图1 乐伐替尼分子式有望成为肝癌的一线治疗药物

肝细胞癌 (HCC) 是全球癌症死亡的第二大原因，每年导致近 7.50,000 名患者死亡。2007年，索拉非尼的问世为晚期HCC的分子靶向治疗打开了大门，但随后的十年，一系列分子靶向药物在III期临床试验中均告失败。

终于，一个重大的新进展出来了——乐伐替尼在不可切除的肝细胞癌一线治疗中的III期研究取得了成功。

是一项国际、多中心、开放标签、随机、非劣效性 III 期临床试验，评估乐伐替尼作为不可切除 HCC 患者一线治疗的疗效和安全性。来自 21 个国家的 954 名患者根据体重被随机分配接受 12 mg 或 8 mg 每天一次（n=478）或索拉非尼 400 mg 每天两次）（n=476），治疗继续直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

本研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点是无进展生存期（PFS）、进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）。

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结果显示，乐伐替尼组患者的中位OS为13.6个月，对照组为12.3个月；乐伐替尼组的中位 PFS 为 7.4 个月，中位 TTP 为 8.9 个月，而对照组的中位 PFS 为 3.7 个月，中位 TTP 为 < @3.7 个月。

此外，与索拉非尼相比，乐伐替尼的 ORR 更高（24% vs 9%）。简而言之，与索拉非尼相比，乐伐替尼在 OS 方面不劣于索拉非尼，但在 OS 方面并不优于；在无进展生存期（PFS）、进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）方面优于索拉非尼。关于安全性，在乐伐替尼组中观察到的最常见不良事件包括高血压、腹泻、食欲下降、体重减轻和疲劳。

图 2 研究设计

图 3 研究中乐伐替尼和索拉非尼组的 OS

作为近十年来肝癌一线靶向治疗领域唯一取得阳性结果的III期临床试验，该研究的总人群数据一经发布就引起轰动，成为关注的焦点。

基于该研究的积极结果，卫材已于今年7月在日本、美国和欧洲提交了乐伐替尼治疗肝细胞癌的监管申请。9月28日，卫材宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理乐伐替尼作为肝癌（HCC）全身治疗一线药物的新药申请。根据审查标准，FDA 将在 10 个月内做出决定。

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2018年2月9日，《柳叶刀》在线发表的一项研究表明，乐伐替尼在晚期肝癌患者的总体生存率方面不劣于索拉非尼。

这是一项开放标签、多中心、随机 III 期非劣效性临床试验，比较了乐伐替尼与索非尼在无法手术的肝细胞癌患者一线治疗中的疗效和安全性。该试验在亚太、欧洲和北美的 20 个国家的 154 个地点招募了 1,492 名无法手术的肝细胞癌患者，这些患者尚未接受晚期肝癌的治疗。

使用交互式语音网络响应系统，并使用患者位置、总门静脉侵犯、肝外转移或两者、ECOG体能状态评分和体重作为亚组分层因素，随机选择了954名符合条件的患者。1:1随机化，一组接受口服乐伐替尼（体重≥60公斤者12毫克/天，体重<60公斤者8毫克/天=，另一组接受索拉非尼，每天两次），两组均为28天周期。主要终点是总生存期。

疗效分析遵循意向治疗原则，仅将接受过治疗的患者纳入安全性分析。非劣效性界限设定为 1.08。

研究结果显示，乐伐替尼组中位随访时间为27.7个月，索拉非尼组中位随访时间为27.2个月。乐伐替尼组患者中位生存时间为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月；在无进展生存时间和客观缓解率方面，乐伐替尼两组伐替尼均显着优于索拉非尼。

该研究表明，乐伐替尼在未经治疗的晚期肝细胞癌中的总生存期不劣于索拉非尼。一般认为，对于晚期肝癌患者，乐伐替尼疗效不逊于索拉非尼，但也有微弱优势；这意味着乐伐替尼有望成为晚期肝癌一线治疗的标准方案。

2017年10月，乐伐替尼分别在欧盟、美国和日本提交了肝癌一线适应症。10月30日，向国家食品药品监督管理总局（CFDA）申请肝癌适应症，几乎与欧美同步。5月18日获得优先审评批准资格。乐伐替尼已实现全球同步提交，获得优先审评批准。让我们拭目以待，是否能在全球同步获批！

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