常规化疗联合奥昔替尼可改善MDR的临床反应

常规化疗联合奥昔替尼能否改善MDR的临床反应？以往的研究表明，酪氨酸激酶抑制剂等几种小分子细胞信号转导抑制剂在临床耐药中发挥着重要作用。临床上使用的许多TKIs可以显著逆转ABC转运蛋白介导的MDR。大约85%的肺癌是非小细胞肺癌。大约15%的晚期非小细胞肺癌患者有EGFR突变的肿瘤。当细胞表面的EGFR突变并变得活跃时，就会导致肿瘤生长。大多数晚期肺癌的发展最终是由于肿瘤对TKI疗法的抵抗。在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，67%的EGFRTKI治疗进展患者存在T790M突变，这与疾病进展有关。T790M是一线治疗后EGFR突变的突变。一些报告显示，ABCC1和ABCC3在肺癌标本中高水平表达。与小细胞肺癌相比，ABCC1在非小细胞肺癌中发病率较高。在一些肺癌标本中，其他ABC转运蛋白如ABCB1和ABC CG2的含量较低。除了前面提到的ABC转运蛋白ABC 1、ABCG2、abcc1和abcc10，abcc10的表达可被认为是紫杉醇治疗后非小细胞肺癌治疗中MDR的预测性生物标志物。赫替尼是一种口服、不可逆和突变选择性的表皮生长因子受体激动剂，用于转移性表皮生长因子受体激动剂t790m阳性肿瘤患者。由于许多癌细胞可能通过不同类型的ABC转运蛋白发展为MDR，因此我们在本研究中检测了ABCB1、ABC CG2、ABCC1和ABCC10。

在这项研究中，我们使用第一代逆转剂维拉帕米作为abcb1介导的MDR的阳性对照逆转剂。因为第一代药物没有选择性抑制ABCB1，所以一直使用高剂量。因此，它们显示出高毒性，例如当维拉帕米用于克服多药耐药时观察到的心脏毒性。第二代抑制剂，如valspodar，毒性较低，比第一代药物更有效。然而，这些抑制剂总是导致许多抗肿瘤药物无法预测的吸收和代谢，因为它们也是CYP3A4等酶的底物。第三代抑制剂具有高亲和力、低毒性和增强的选择性，旨在克服副作用和不可预测的药代动力学结果。在这项研究中，我们还使用了第三代zosuquidar。1m时，西替尼显著降低了紫杉醇和长春新碱在KB-C2细胞中的耐药性，3m时逆转效果优于维拉帕米，但不如0.3m时的佐苏喹他。

常规化疗联合奥昔替尼能否改善MDR的临床反应？这项研究报告说，奥昔替尼可以逆转abcb1介导的MDR。细胞毒性实验表明，在药物选择的KB-C2和转染的HEK/ABCB1细胞中，oxitinib显著增强了ABCB1底物如紫杉醇和长春新碱的细胞毒性。然而，在这项研究中，奥西替尼1M并未使亲本kb-3和HEK293/pcDNA3.1细胞对所用抗癌药物显著敏感。此外，癌细胞对非ABCB1或abcc 2底物的不敏感性没有明显变化，这表明奥昔替尼逆转MDR的作用对ABCB1和abcc 2是特异性的。此外，药物积累的研究表明，在ABCB1过度表达的KB-C2细胞中，奥昔替尼显著增强了-紫杉醇的细胞内积累。

分子对接是计算蛋白质配体复合物结合亲和力的工具。多维模拟是一种计算复杂物体“运动”的技术。先前的几项研究揭示了一个问题，即在分子动力学模拟中，一些对接良好的配体可能会“飞离”结合袋。在本研究中，我们使用多维模拟作为必要的验证，然后我们得出对接结果的结论。

我们的结果表明，oxitinib与ABCB1的跨膜药物结合域强结合，而低配体RMSD通过10nsMD模拟显示其结合位点非常稳定。氢键和疏水相互作用都有助于奥昔替尼的结合。此外，编码为ABCB1的oxitinib物种刺激ATPase活性浓度的方式是最大刺激基础活性的2.61倍，这表明oxitinib可能竞争编码为ABCB1的底物的转运体。这些结果与奥昔替尼和基质的细胞毒性结果一致，糖将使ABCB1介导的MDR细胞成为抗癌药物。奥替尼的作用可能与下调ABCB1表达或ABCB1从质膜向细胞质移位有关。Westernblot和免疫荧光分析显示，ABCB1蛋白的表达和定位没有明显变化。因此，我们认为，奥昔替尼对MDR细胞中ABCB1的逆转作用不是由于其对ABCB1表达水平的影响，而是与其抑制渗漏和转运功能有关。在未来的研究中，如果可能的话，我们将找到一种方法来直接显示细胞活力和转运蛋白活性之间的关系。

总之，奥昔替尼逆转了ABCB1介导的MDR，在不干扰ABCB1蛋白表达的情况下，抑制了ABCB1的流出功能，从而增加了一些底物在MDR细胞中的积累。本研究提示常规化疗联合奥昔替尼可改善MDR的临床反应。一盒奥替尼多少钱？一盒奥昔替尼能坚持多久？