奥希替尼耐药反应 NEnglJMed：研究真的那么“完美”吗？

时间：2022.01.15作者： 浏览次数：568

以EGFR-TKI和免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的新型抗肿瘤药物在后期取得巨大成功后，向围手术期治疗推进探索。其中，该研究以惊人的数据点燃了TKI辅助治疗的热情，并于2020年9月将研究成果发表在顶级期刊《新英格兰医学杂志》上。然而，研究真的有那么“完美”吗？

研究综述[1]

该研究是一项双盲、III期临床试验。共纳入 682 例 IB~IIIA 期、EGFR 突变阳性、肿瘤完全切除的患者。按1:1随机分为两组，分别接受奥希替尼或奥希替尼。安慰剂3年。主要终点是 II-IIIA 期患者的 DFS；次要终点包括总体人群中的 DFS、OS 和安全性 (IB-IIIA)。

结果显示，24个月时，奥希替尼组和安慰剂组II-IIIA期患者的DFS率分别为90%和44%（HR=0.17，P<0.@）。>001）。在整个人群中，奥希替尼组和安慰剂组的DFS率分别为89%和52%（HR=0.20，P<0.001）。OS数据尚未达到。

II-IIIA 期患者的奥希替尼组和安慰剂组的 DFS。图片来自：N Engl J Med。 2020； 383(18): 1711-1723.

基于这一结果，奥希替尼被美国FDA和NMPA批准用于EGFR突变的术后辅助治疗，是第一个成功纳入NCCN指南的辅助靶向治疗药物。

然而，研究结果公布后，不同观点层出不穷，讨论集中在两点：1、DFS能否转化为OS的好处？ 2、可能过度治疗。

奥希替尼印度版怎么买_奥希替尼耐药反应_奥希替尼印度版多少钱

小编选择了2021年5月发表在JAMA上的观点文章（Why Not?）[2]作为代表，整理了内容与大家分享。

这篇文章的作者是希望之城综合癌症中心（City of Hope）的Jack West教授和加拿大皇后大学（'s）肿瘤学系教授。

推而广之，教授可以算是肿瘤综述领域的常客，包括JAMA Med、Nat Rev Clin、Mayo Clin Proc等著名期刊。事实上，这不是教授第一次对研究发表评论。2020年在JCO杂志《From on Drug: , , and [3] 发表观点。

讨论点1：提高DFS就够了吗？

合理的辅助治疗可以提高早期患者的长期生存率。在几项前瞻性随机试验显示 OS 获益后，化疗成为 II-IIIA 期辅助治疗的标准治疗。DFS 被用作研究的主要终点，部分原因是在乳腺癌临床试验中使用 DFS 作为疗效指标的先例。

然而，DFS 不应作为标准衡量标准，尤其是在治疗涉及临床上有意义的不良反应和成本的情况下。与晚期疾病相比，辅助治疗具有更高的治疗负担和明显的不良反应，而潜在的生存获益有待长期评估。手术后长期靶向治疗后获得了显着阳性的DFS结果也就不足为奇了。然而，它未能回答一个关键问题：复发后使用奥希替尼辅助治疗的 OS 与使用奥希替尼的 OS？

在研究（吉非替尼 vs 化疗）和研究（厄洛替尼 vs 化疗）中，虽然在替代终点上有显着益处，但最终都没有转化为 OS 益处。因此，研究 DFS 的显着优势并不代表 OS 的优势。

奥希替尼印度版怎么买_奥希替尼印度版多少钱_奥希替尼耐药反应

讨论点2：纳入人群的特征

值得注意的是，在随机化之前，患者不需要接受辅助化疗，事实上 45% 的入组患者没有接受辅助化疗。此外，切除 IIIA 期 N2 阳性淋巴结的患者不需要接受辅助放疗，尽管有证据表明辅助放疗可以使这些患者受益。确切的肿瘤分期细节尚未公布，如果不进行标准化纵隔分期、正电子发射断层扫描 (PET) 和计算机断层扫描 (CT)，则可能伴随高复发率。

讨论点 3：潜在的过度治疗

评估这项研究的长期益处花了 3 年时间，这表明奥希替尼可能是在抑制而不是治愈患者。此外，长期使用奥希替尼可能导致获得性耐药，影响总生存期。要回答这个问题，仍然需要进行比较：复发后辅助奥希替尼与奥希替尼。

我们还需要考虑这一战略的社会经济成本。在美国，每位患者每年的治疗费用可能超过 200,000 美元，这是一种经济负担，尤其是对于复发风险低的患者（例如，IB 期）。亚组分析显示本组患者HR相对不显着（DFS HR=0.50），这些患者大部分已经治愈，过度治疗的社会成本较高。当然，讨论经济成本影响的前提是研究显示明显具有统计学意义的 OS 收益。

作者犀利的总结

研究尚未提供我们期望看到的数据。临床试验旨在真正解决关键的临床问题。或者，这个责任也可以放在参与设计临床试验以最大化销售的制药公司身上，而不是像我们希望的那样帮助患者。

奥希替尼印度版怎么买_奥希替尼印度版多少钱_奥希替尼耐药反应