EGFR突变信号通路突变对肺癌驱动突变的影响及对策

肺癌是癌症死亡的首要原因，占所有癌症死亡的 18.4%。非小细胞肺癌（）占所有肺癌的 85%，肺腺癌占所有肺癌的 40%。它们中的大多数是由突变驱动的，并分为不同的分子亚群。最常改变的基因是EGFR（10%-35%）。)、KRAS (25%-30%)、FGR (20%)、ALK (3%-7%)、MET (2%-4%)、BRAF (1%-3%)、ROS1 (1%-3 %) %) 和 RET (1%-3%)，部分分子亚组已批准靶向治疗，部分分子亚组正在研究中，如 EGFR 外显子 20 插入突变、外显子 18 改变和 HER2 扩增。本文将重点介绍较为常见的肺癌驱动突变的靶向治疗及其发展方向。

EGFR突变

EGFR信号通路突变在EGFR的发生发展中非常重要，其激酶激活突变或EGFR表达增加导致EGFR通路功能上调，导致突变肿瘤细胞不受控制地增殖。EGFR突变在腺癌、非吸烟者、女性和亚洲人中更为常见。EGFR突变主要发生在酪氨酸激酶结构域外显子18-21，外显子19缺失和外显子21突变占EGFR突变的大部分。识别特定的 EGFR 突变很重要，包括致敏突变、原发性耐药突变、从头和获得性耐药突变。EGFR突变检测是诊断性评价标准，EGFR突变的存在与否极大地影响治疗选择。

研究表明，12%-34% 的 EGFR 突变患者携带非典型或罕见的 EGFR 突变。罕见的EGFR突变是多种多样的，包括各种点突变和外显子18-21插入突变，其中最常见的是外显子20插入突变（9%）和外显子18点突变/A/C（统称为外显子20插入突变） ) G719×，占11.5%)、20外显子(5.5%)、21外显子(5.85%)。一些罕见的突变对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗有益，如 G719× 和点突变，但也有罕见的对 TKI 治疗不敏感的 EGFR 突变，如外显子插入突变（约 9% 的 EGFR突变) ) 通常对标准 EGFR TKI 具有抗性，阿法替尼的客观缓解率 (ORR) 为 11%，吉非替尼/厄洛替尼的客观缓解率 (ORR) 为 0%，平均无进展生存期 (PFS) 不到 2 个月。与其他常见突变（ALK、KRAS、常见EGFR突变）驱动的类似，罕见的EGFR突变用免疫检查点抑制剂治疗效果不佳，常见突变驱动患者免疫治疗的中位PFS为2.8 EGFR 外显子 20 插入突变患者的 PFS 为 2.7 个月。因此，有必要识别治疗相关的致癌驱动突变，识别哪些靶向治疗敏感，识别主要耐药机制，发现新的和获得性耐药突变。KRAS，常见 EGFR 突变），罕见 EGFR 突变，免疫检查点抑制剂治疗效果不佳，常见突变驱动患者的免疫治疗中位 PFS 为 2.8 EGFR 外显子 20 插入突变患者的中位 PFS 为 < @2.7 个月。因此，有必要识别治疗相关的致癌驱动突变，识别哪些靶向治疗敏感，识别主要耐药机制，发现新的和获得性耐药突变。KRAS，常见 EGFR 突变），罕见 EGFR 突变，免疫检查点抑制剂治疗效果不佳，常见突变驱动患者的免疫治疗中位 PFS 为 2.8 EGFR 外显子 20 插入突变患者的中位 PFS 为 < @2.7 个月。因此，有必要识别治疗相关的致癌驱动突变，识别哪些靶向治疗敏感，识别主要耐药机制，发现新的和获得性耐药突变。

建议进行生物标志物检测以识别 EGFR 特异性突变以指导靶向治疗。NCCN 指南建议，在确定转移性疾病的组织学亚型后，应在符合条件的患者中进行生物标志物检测。非鳞状细胞应检测 EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RET、MET 外显子 14 跳跃、NTRK 1/2/3 和 PD-L1。ASCO 还建议任何非鳞状组织、任何具有腺癌成分的组织、临床/人口学特征表明可能存在生物标志物驱动的恶性肿瘤（例如，年龄≤50 岁、从不吸烟或轻度吸烟），都应进行突变检测。对于罕见的 EGFR 突变，通常更推荐使用大型生物标志物面板进行初步筛查。

EGFR突变检测可以使用组织或血液进行，两种方法各有利弊。组织检测非常敏感，新诊断患者的组织很容易获得。理想情况下，应该使用新一代测序的组合，因为它可以检测到罕见的和以前未表征的改变，而单基因检测只能识别常见的 EGFR 突变。缺点是组织样本有时可能不足或缺少肿瘤细胞，而且很多不能反映肿瘤的异质性，完成DNA测序需要2-4周。血液突变检测快速且无创，其主要优点是易于检测常见和罕见的突变。主要缺点是不如组织检测灵敏，

当组织活检标本不足或不可用时，液体活检是快速评估新出现的耐药机制的替代选择。该小组根据液体检测结果确定晚期靶向治疗的指南建议，应首先检测手术（活检）标本，并根据是否存在致癌驱动突变进行适当的标准治疗；如果组织样本不足以进行分子检测，可以进行液体活检的分子分析；首选二代测序组合。如果没有二代测序，其他检测至少应包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF，根据结果选择标准治疗；鉴于液体活检的高假阴性率，阴性结果应重复组织活检和分子分析；通过免疫组织化学检测所有组织标本的 PD-L1。

罕见EGFR突变靶向治疗进展

对罕见 EGFR 突变生物学的了解有助于开发针对特定类型突变的靶向疗法。针对 EGFR 点突变（G719× 和 ）的第三代 TKI 和外显子 20 插入突变的治疗剂已经上市或正在开发中。针对外显子 18 和 HER2 突变的治疗也在开发中。下文介绍了新的 EGFR 靶向治疗的临床数据。

1. EGFR 点突变

(1）阿法替尼

阿法替尼是 FDA 最初批准的第二代不可逆 ErbB 阻滞剂，用于治疗铂类化疗后进展的 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 替代突变。2018年1月，适应症扩大至治疗3个非典型EGFR点突变（和/或G719×）转移灶，该适应症的批准主要基于汇总分析结果。32 名患者的突变包括 G719×（S、A、C、D 替代），并且可能与其他点突变共存，阿法替尼 40 mg 或 50 mg/d 治疗，确认的 ORR 为 66% (95% CI) , 47-81），21 例缓解期患者中，52% 缓解期≥12 个月，33% 缓解期≥18 个月。

II 期 LUX-Lung 2 研究和随机 III 期 LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 研究的事后分析表明，在接受阿法替尼治疗的 EGFR 突变晚期（IIIb-IV 期）肺癌中，12%（75 % 600 例）具有罕见的 EGFR 突变。第 1 组（n=38）罕见 EGFR 突变，包括单点突变或重复突变（,,,,,）或外显子 18-21 的组合变化），第 2 组（n=14）罕见EGFR 突变包括单独的外显子 20 中的新突变或与其他突变组合。第 3 组（n=23） 是外显子 20 中的插入突变。第 1 组的患者对阿法替尼治疗的反应最显着，ORR 为71.1%（23/38 例），中位 PFS 为 10.7 个月，中位总生存期（OS）为 19.4 个月。

随后的一项荟萃​​分析在各种类型的研究中评估了阿法替尼在总共 693 例罕见 EGFR 突变患者中的临床疗效，发现阿法替尼对主要罕见突变（G719×，，，）和复合 EGFR 突变 TKI-naïve 有效患者有很强的治疗活性。主要罕见突变患者的 ORR 为 60%（n=110），复合突变患者的 ORR 为 77%（n=35），治疗失败时间为 10.@ >8) 个月和 14.7 个月。

(2）奥希替尼

奥希替尼是第三代不可逆 EGFR TKI，FDA 批准用于多种治疗适应症，包括转移性 EGFR 抑制剂治疗后的 EGFR 突变、一线转移性肿瘤治疗、外显子缺失或外显子 21 突变切除后的辅助治疗。ASCO 和安大略省健康指南推荐奥希替尼作为外显子 19 缺失、外显子 21 和外显子 20 突变患者的一线治疗。

I期AURA研究使用免疫组织化学分析评估关键通路和肿瘤标志物，如磷酸化EGFR、磷酸化S6、磷酸化AKT、PD-L1和CD8。AURA 研究表明，奥希替尼可调节关键的 EGFR 信号通路并增加免疫细胞浸润。III期研究纳入了419例EGFR突变一线EGFR TKI治疗后的转移性患者，比较奥希替尼与铂类培美曲塞化疗，奥希替尼显着提高中位PFS，从化疗4.4个月到10.1奥希替尼一个月（风险比 [HR]，0.30，P<0.001），ORR 太 奥希替尼组更好（71% vs 31%，P<0. @>001）. 重要的是，奥希替尼显着改善了 CNS 转移患者的中位 PFS，

奥希替尼组的次要终点中位 OS 为 38.6 个月（95% CI，34.@）。>5-41.8），标准 TKI 组 31.8 个月（95% CI，26.6-36.0）@ > （死亡 HR 0.80, 95% CI 0.64-1.00, P=0.046）.12、24 和奥希替尼组 36 个月的 OS 率和继续接受一线研究治疗的患者数量较高，奥希替尼组 ≥3 级不良事件较低（42% 和 47%）。24 和 36 个月的 OS 率和继续接受一线研究治疗的患者数量在奥希替尼组中更高。奥希替尼组的≥3 级不良事件发生率较低（42% 和 47%）。24 和 36 个月的 OS 率和继续接受一线研究治疗的患者数量在奥希替尼组中更高。奥希替尼组的≥3 级不良事件发生率较低（42% 和 47%）。

奥希替尼目前正在评估治疗罕见的 EGFR 点突变，基于对多个 EGFR 突变患者的疗效。一项 II 期研究包括 36 例罕见 EGFR 突变复发和转移的患者，包括 G719×(n=19）, (n=9） 和 (n=8）, )) ORR治疗后分别为53%、78%和38%，PFS分别为8.2、15.2和12.3个月。

2. 外显子 20 插入突变

EGFR外显子20插入突变是第二常见的EGFR突变，占所有EGFR突变的10%-12%，对第一代、第二代和第三代EGFR TKI耐药主要是由于外显子20插入突变诱导的药物-结合口袋空间位阻。然而，研究表明，具有拉伸的小喹唑啉衍生物（如阿法替尼）可能能够抑制外显子20插入突变，因为它们可以适应空间位阻结合口袋，而不是具有拉伸的大药物基团，如厄洛替尼无法达到残基 C797 并且不能抑制外显子 20 插入突变。

与其他EGFR突变相比，外显子20插入突变预后较差，现有TKI靶向治疗的疗效远不及经典EGFR突变。一项II期研究评估了第三代EGFR TKI奥希替尼/d治疗21例外显子20插入突变患者的疗效，结果显示奥希替尼具有一定的活性，ORR为25%，中位PFS为9.7 个月（95% CI，4.07-NA）。与外显子 19 和 21 的经典 EGFR 突变相比，外显子 20 突变的患者可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益更多，但仍然有限（中位 PFS ~2 个月），且治疗相关不良事件的风险较高。

尽管已经评估了外显子 20 插入突变的多种治疗方法，但目前的护理标准是铂类化学疗法。对突变生物学认识的提高促进了针对外显子 20 插入突变的靶向治疗的发展，首个针对外显子 20 插入突变的靶向药物已获批用于二线治疗。

(1）

它是一种完全人源化的双特异性 IgG1 抗体，靶向 EGFR 和 cMET 受体。它是一种具有免疫细胞导向活性的 EGFR 靶向治疗，对 EGFR 突变驱动的肿瘤（包括 TKI 耐药肿瘤）具有显着的临床益处。. 通过 Fc 依赖性单核细胞/巨噬细胞介导的抗肿瘤机制（吞噬作用导致肿瘤细胞受体降解）作用于激活和抗性 EGFR 和 cMET 突变和扩增。

单一疗法对多种 EGFR 突变具有抗肿瘤活性，包括外显子缺失和突变、外显子 20 插入和 MET 扩增。一项 I 期研究报告称，30%（32/108） 患有 EGFR 突变，包括外显子 20 插入突变和 cMET 扩增的患者）在治疗后实现了部分缓解。正在进行的 I/II 期 II 期研究正在评估剂量递增部分单药治疗的推荐 II 期剂量 (RP2D)，用于治疗在含铂化疗中取得进展的转移性/不可切除的外显子 20 插入突变患者，

该研究纳入了81名患者，从最初诊断到开始研究的中位时间为17个月，接受过含铂双药化疗，其中25%接受过EGFR TKI治疗，中位年龄为62岁，59%为女性，主要是子群。美国人 (49%) 或白人 (37%)。这项初步研究显示在这组患者中的疗效，根据盲法独立审查确定，ORR 为 40%（95% CI，29-51），中位反应持续时间 11.1 个月） （95% CI，6.9-未达到）临床受益率为 74%（95% CI，63-83），定义为完全缓解，至少 2 次疾病评估部分缓解）或病情稳定。通过下一代测序在 63 名可评估患者中鉴定出 25 种不同的外显子 20 插入突变，所有这些都显示出治疗活性。

(2）

（TAK-788） 是一种具有选择性临床前活性的口服选择性 EGFR/HER2 TKI，可抑制激活的 EGFR 和 HER2 突变，包括外显子 20 插入突变，但不包括野生型 EGFR。28 项 I/II 期研究ECOG PS 0-1 和每日剂量递增治疗对标准治疗无效的晚期疾病患者证实 ORR 为 43%。目标病灶的中位最佳变化为 -32.6% (-100 %~26.3%），中位 PFS 为 7.3 个月（95% CI，4.4-15.@ >6）。

正在一项 3 部分、开放标签、多中心研究（I 期剂量递增、II 期剂量扩展、扩展队列）中评估疗效，其中约三分之二的患者是亚洲和女性，铂类预处理患者 (PPP)队列 先前全身性抗癌方案的中位数为 2，队列为 1。ORR 为 26%（95% CI，19-35） 和 23%（95% CI，15-33））对于 PPP 队列和队列，中位反应持续时间分别为 17.5 个月（95% CI，8.3-不可评估）且不可评估。在数据截止时，超过 50两组中仍有 % 的患者处于缓解期，两组的中位 PFS 为 7.3 个月（95% CI，5.5-10.2）。其他结果还显示出具有临床意义的益处，两个队列中 82%（94/114） 和 80%（77/96） 患者的目标病变直径从基线减小。≥30% 患者的治疗相关不良事件是腹泻） （90%，PPP 和队列 ≥3（分别为 21% 和 16%），皮疹（45%），甲沟炎（35%），食欲下降（0-30%），恶心（0-30%）和干燥皮肤 (30%)。

(3）

它是一种新型 EGFR TKI 抑制剂，比第一代和第二代 TKI 更小且更具拉伸性，使其能够与由外显子 20 中的插入突变引起的空间位阻药物结合袋结合。外显子 20 插入突变，治疗小鼠的肿瘤体积减少了 80%，而接受阿法替尼治疗的小鼠肿瘤体积增加了 35%。在一项针对 44 名 EGFR 外显子 20 突变患者的 II 期研究中，治疗的最佳 ORR 率为 55%，经证实的 ORR 率为 43%。

一项 II 期研究 ( ) 评估了 115 名 EGFR 外显子 20 插入突变的非初治患者口服（16mg/d）治疗的安全性和有效性，中位年龄为 61 岁，先前治疗线的中位数为 2 , 可评估患者的 ORR 为 19.3% (95% CI, 11.7-29.1）, 中位缓解持续时间7.4 个月（95% CI，3.7-9.7），中位 PFS 为 4.1 个月（95% CI，3.7-5. 5）. 最常见的≥3 级治疗相关事件是皮疹 (28%)、腹泻 (26%)、口腔炎 (9%) 和甲沟炎 (6%)。

3.不良事件管理

新的靶向治疗不仅对罕见的EGFR突变有治疗效果，而且毒性可控。最常见的≥3级药物相关不良事件是腹泻和皮疹。在这些新药的临床研究中，20%的患者因不良事件而停止治疗，其中许多可以通过减少剂量来控制。

与 EGFR TKI 靶向治疗（阿法替尼、奥希替尼）相关的皮疹管理包括局部润肤剂、局部皮质类固醇和早期皮肤科就诊。用止泻药（如洛哌丁胺、硫酸阿托品）和水合作用早期积极治疗腹泻是有益的。此外，建议监测血清电解质（钾、钠）、肾功能（血清肌酐）和肝功能。减少剂量可降低治疗相关不良事件的风险，尤其是阿法替尼。

EGFR 抗体最常见的不良事件是输液相关反应，以呼吸困难、潮红、寒战和恶心为特征。发生在 65% 的患者中，仅 2% 的患者出现 3 级反应，大多数 (94%) 输液相关反应发生在第 1 周期的第 1 天，中位发病时间为 44 分钟，1% 的患者发生第 2 天 在每个周期的第 1 天，可以通过停止输注并以较低速率重新开始输注来减轻输注相关反应。使用激素、止痛药和/或抗组胺药可以降低输液相关反应的风险和严重程度。

EGFR靶向治疗的未来方向

外显子 20 插入突变和外显子 18-21 点突变是研究最多的，其他几个不太常见的 EGFR 和 EGFR/ERBB 突变也需要研究以进行有效的靶向治疗。研究目前正在评估外显子 18 突变和 HER2 突变和扩增的治疗方法。在主要的罕见EGFR突变中，外显子18突变占5%。有限的临床证据表明 EGFR TKI 阿法替尼和奥希替尼对外显子 18 突变具有一定的治疗活性。/HER2 基因（ERBB/EGFR 家族的另一个成员）中的突变最常发生在激酶结构域的外显子 18-21 中。对 HER2 靶向 TKI 和单克隆抗体的反应因癌症类型和突变而异。在非鳞状细胞癌患者中，约 2.3% 的患者有 HER2 突变，另外还有一个 1.

1.外显子 18 突变

在一项体外研究中，与第一代 TKI 相比，EGFR 外显子 18 突变对（不可逆的 TKI）高度敏感。II 期篮子研究评估 /d 单一疗法的疗效，治疗前 8 周强制口服洛哌丁胺预防，最初 11 名可评估患者的中位年龄 67 岁，55% 男性，91% 白人，55% ECOG PS 1，先前治疗的中位数系为2，大多数患者具有复杂的G719×突变。部分缓解6例，稳定4例，进展1例。单个和复杂的 G719× 突变均对治疗有反应，确认的 ORR 为 40%，反应持续时间 7.5 个月，中位 PFS 为 9.1 个月。没有关于 3 级腹泻的报告。该研究继续招募具有 EGFR 外显子 18 突变的患者。

2.HER2突变

虽然 HER2 突变和扩增在乳腺癌和胃癌中很常见，但在 . 虽然许多针对 HER2 的药物已被批准用于其他类型的癌症，但它们尚未获得批准，研究正在评估这些药物。

Ado- 是一种靶向 HER2 的抗体药物偶联物，最初用于治疗 HER2 转移性乳腺癌。一项 II 期研究评估了 Ado-（3.6mg/kg，每 21 天一次）治疗 18 名 HER2 突变肺癌患者（中位年龄 64 岁）的疗效2 的治疗中，50% 接受了 HER2 靶向治疗。中位随访 10 个月，ORR 为 44%，中位 PFS 为 5 个月。一名病情稳定的患者的 PFS 超过 11 个月，肿瘤缩小 27%。不良事件包括输液反应、血小板减少、肝酶升高、疲劳和恶心，为 1 级或 2 级。本研究结果为阳性。

在一项对 11 名接受抗体-药物偶联物治疗的 HER2 突变患者的 I 期研究中，证明 ORR 为 72.7%。II 期 - 该研究正在评估（6.4mg/kg 每 3 周）治疗 HER2 过度表达或 HER2 激活的非鳞状细胞癌。来自 42 名主要具有 HER2 激酶结构域 (90.5%) 突变的患者的早期结果（中位年龄 63 岁，之前的中位治疗线2） 证实 ORR 为 61.9% , 疾病控制率 90.5%。估计中位 PFS 为 14 个月，中位 OS 尚未达到。所有患者均发生与治疗相关的不良事件（≥ 3 级为 64.3 %） ，导致 59.5% 的患者停药，38.1% 的患者减量，23.8% 的患者停药。

除了靶向 HER2 治疗外，临床研究正在评估其他靶向 EGFR 的 TKI 对 HER2 突变患者的疗效。在一项 II 期研究中，HER2 外显子 20 插入突变患者的口服 16 mg/d 治疗在前 12 名可评估患者中的 ORR 为 42%，中位 PFS 为 5.6 个月。多国 II 期研究包括一组具有 HER2 外显子 20 插入突变的患者（-2，n=90），中位年龄 60 岁，64% 女性，66% 不吸烟者，中位先前治疗线） 16 mg/d 的口服治疗在 74 名可评估患者（90 名患者中的 27.8%）中显示 ORR 为 35.1%，中位 PFS 为 5.5 个月。74%（67/90）患者肿瘤缩小，中位肿瘤缩小22%。达到预期疗效，

参考

JK, JV, B. 现场：在与 EGFR .J Natl Canc Netw 中。2021;19():S1-S11. doi:10.6004/.2021.@ >0200.