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伊布(伊鲁替尼)对CLL患者的细胞有什么影响?布洛芬对BTK具有高度特异性,其在B细胞中的主要下游靶点是PLC2和Wiskott-Aldrich综合征蛋白(WASp),但这可能不是其作用的全部机制。为了充分了解伊博替尼对CLL细胞的作用,Morande等人从CLL患者中分离出高增殖指数的肿瘤细胞。然后,他们分析了这些细胞的磷蛋白,发现伊巴替尼导致JAK1在Tyr1022位点的去磷酸化,从而使这种激酶的功能失活。
激活细胞中的JAK1将激活PI3K途径;这与伊比替尼引起CLL细胞失活的机制是一致的。作者进一步观察了与该途径相关的关键蛋白磷酸化的变化,以及该途径在控制增殖和凋亡中的作用,这可能解释了在这些患者中观察到的Ki-67表达细胞减少和CLL细胞凋亡增加的现象。JAK1靶向STAT6磷酸化,然后将其转移到细胞核,并负责诱导AID的表达。事实上,莫兰迪等人在体外模拟了这一过程,并证明了用伊博替尼处理的CLL细胞可以降低STAT6磷酸化和AID表达。
因此,除了通过BTK靶点阻断BCR通路外,伊巴替尼可能在其他通路中发挥作用。在这一途径中,BTK是调节JAK1在CLL细胞中表达的关键。BTK在CD40刺激的B细胞上被激活,产生一系列变化,如蛋白酪氨酸磷酸酶,可使JAK1和STAT6去磷酸化,下调IL-4信号。需要进一步的研究来比较伊布替尼和白介素-4或CD40L/白介素-4对CLL细胞增殖的影响。
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