拉立度胺来那度胺是治疗多发性骨髓瘤的重要药物

时间：2022.01.17作者： 浏览次数：366

免疫调节剂是治疗多发性骨髓瘤(MM)的重要药物，最初有沙利度胺，目前有来那度胺，未来有泊马度胺。众所周知，肿瘤细胞可以通过过度表达PD-1和PDL-1来抑制机体的免疫微环境，从而避免机体的免疫监视。与其他肿瘤相比，多发性骨髓瘤对人体免疫功能的抑制作用更为明显，主要是因为人体体液免疫功能的中枢——免疫球蛋白是由浆细胞产生的，正常浆细胞可以分泌大量免疫球蛋白，实现对病原体的体液免疫。

而多发性骨髓瘤患者，正常浆细胞减少，被大量异常增殖的浆细胞替代，分泌的单克隆免疫球蛋白无免疫功能。因此，多发性骨髓瘤患者的体液免疫功能受损。另一方面，由于MM的浸润，正常T细胞和NK细胞的绝对数量减少。同时通过一些分子调控机制抑制T/NK细胞的免疫功能。免疫调节剂对人体免疫功能有很好的调节作用。近年来，来那度胺的免疫调节机制逐渐清晰。2021年在Science杂志上发表了两篇文章，发现来那度胺的靶点是骨架蛋白(CRBN)，它可以与其他E3泛素连接酶亚单位结合形成复合物，可以泛素化其底物，促进其降解。

研究表明，来那度胺可特异性增强CRBN对IKZF 1和IKZF 3的泛素化水平，两者均为伊卡洛斯家族成员，包括IKZF 1-5，在调节淋巴细胞增殖和发育中发挥重要作用。它们作为重要的转录因子，一方面可以促进肿瘤细胞的增殖，另一方面可以抑制T细胞和NK细胞的功能。金钱草通过与CRBN结合，可以促进IKZF 1和IKZF3的降解，尤其是IKZF 3的降解，从而缓解T细胞功能的抑制。以上是来那度胺的主要免疫调节机制，为临床更好地使用来那度胺奠定了理论和实验基础。