抗血管药物联合治疗的抗癌策略，你了解多少？

随着免疫治疗和靶向治疗的深入研究，非小细胞肺癌患者的春天也来了。除了传统的全身化疗外，免疫治疗和靶向治疗也成为新的治疗选择。由于EGFR驱动基因突变只是部分肺癌患者可以检测到抗血管生成药物，而抗血管生成药物可以为不同基因状态的肺癌患者带来显着的益处，可以有效控制病情，更重要的是其独特的作用机制提供了多种联合治疗方法，因此，抗血管药物联合治疗一直被认为是一种有效的抗癌策略。

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一。免疫疗法+抗血管药物

免疫疗法是一种高效的抗癌治疗方法，主要通过阻断效应T细胞上的程序性死亡受体与肿瘤细胞上的死亡配体之间的相互作用来发挥其治疗作用。肿瘤细胞的免疫活性不仅受pd-1/pd-l1的影响，血管生成因子也起重要作用。在临床前模型中，VEGF受体抑制剂可以调节免疫细胞的分化，改善微环境。结合VEGF受体抑制剂+免疫抑制剂可以增强效应T细胞的活性，从而提高免疫抑制剂的疗效。

1.：贝伐单抗+阿特珠单抗+化疗四药联合方案疗效最佳，肝转移、EGFR突变患者加用贝伐单抗获益

贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子单克隆抗体，已获批联合化疗用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗，目前正在研究贝伐单抗与免疫抑制剂的联合用药。

这是一项在基因突变阴性（或基因突变阳性但对 TKI 治疗耐药）的非鳞状非小细胞肺癌患者中比较三种联合治疗方案的初步研究。入组患者随机分为三组：贝伐单抗/卡铂/紫杉醇（BCP组）、阿特珠单抗/卡铂/紫杉醇（ACP组）、阿特珠单抗/贝伐单抗/紫杉醇铂/紫杉醇（ABCP组）。

在突变阴性人群中，ABCP 组的中位 PFS 长于 BCP 组（8.3 个月：6.8 个月，HR0.62, 95%CI 0.52, 0.74), OS 也有所改善 (19.2 个月: 14.7 个月, HR0.78, 95 % CI0.64,0.96);

PFS 比较：ABCP 组与 BCP 组

OS 比较：ABCP 组与 BCP 组

ACP 组和 BCP 组的 OS 没有显着改善（HR0.88, 95%CI0.72, 1.08, p=0.204)；ACP 和 ABCP 组的中位 OS 相似（19.4 个月 vs 19.2 个月）

因此，可以初步认为ACP方案中加入贝伐单抗是提高生存时间的关键因素。

在EGFR/ALK阳性人群的亚组分析中，ABCP组的PFS也较BCP组有所改善（9.7个月：6.1个月；HR为0.59 , 95%CI0.37, 0.94)，两组的OS无统计学意义（未达到：17.5个月，HR0. 54,95%CI0.29,1.03）。

此外，结果显示，与贝伐单抗+卡铂+紫杉醇相比，阿特珠单抗+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇显着增加了基线时肝转移患者的总数，而与PD-L1表达无关。缓解率和无进展生存期，延长总生存期。与贝伐单抗+卡铂+紫杉醇相比，阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇方案并未提高疗效。

基线时出现肝转移且PD-L1高表达（TC3或IC3）的患者比例低于整个临床组患者，A组：9.4%Vs18.1%，B组：9.6%Vs20.1%，C组：15.8%Vs18.7%。结合主动的特点肝转移灶血管新生及VEGF高表达，提示贝伐单抗在B组方案中发挥协同作用。

2.含铂化疗后维持治疗的药物 O 联合或不联合贝伐单抗

这项仅以摘要形式发表的研究旨在比较 O 药物联合或不联合贝伐单抗在铂类化疗后维持治疗的疗效。在非鳞状非小细胞肺癌患者中，中位PFS为贝伐单抗+O药物联合治疗组（N=12）和单药组（N=13)分别为：3< @1.7 周，21.4 周。

3.-021：K药联合贝伐单抗

研究表明，在含铂化疗中加入第三种药物可以提高非小细胞肺癌的治疗效果。K药和贝伐单抗在晚期患者中也显示出一定的疗效，且毒性不重叠。本研究旨在评价化疗联合K药和贝伐单抗的疗效。入组的未经治疗的非小细胞肺癌患者分为以下队列：队列 A（n=25）（K 药物/卡铂/紫杉醇 + K 药物维持治疗），队列 B（n=2< @5）（K 药物/卡铂/紫杉醇/贝伐单抗 + K 药物/贝伐单抗维持）和队列 C（n=24）（卡铂/培美曲塞/K 药物 + 训练）美曲塞/K 维持）。

结果分析：队列 A、B 和 C 的中位 PFS 为 10 个月（95%CI4，NR），未达到（95%CI4.1，NR），10 个月（95%CI6，NR ）， 分别。15); 总体生存数据尚不成熟，无法推断疗效，也未发现新的安全性问题。

目前贝伐单抗与免疫抑制剂联合化疗的研究正在进行中，但大多数研究仍处于早期阶段，尚未报告结果。该试验表明，在贝伐单抗/卡铂/紫杉醇中添加阿特珠单抗可改善 OS，包括 EGFR/ALK 阳性肺癌的探索性亚组，但需要更多的试验数据和亚组分析。这一发现通过比较免疫疗法与或不与贝伐单抗的疗效的分析得到证实。

4.雷莫芦单抗联合化疗或免疫治疗

（1）研究：雷莫芦单抗+多西他赛用于含铂化疗进展患者的二线治疗

联合治疗组和多西他赛单药治疗组的中位 OS 分别为 10.5 个月和 9.1。根据这项研究，雷莫芦单抗和多西他赛的组合被批准用于治疗在铂类化疗后进展的非小细胞肺癌患者。

（2）：K药联合雷莫芦单抗

本试验的目的是研究K药+雷莫芦单抗在全身治疗进展后对各种实体瘤（非小细胞肺癌、胃/胃食管交界处、尿路上皮癌、胆管癌）的疗效。

其中非小细胞肺癌患者27例（腺癌78%，鳞癌15%），接受雷莫芦单抗（10 mg/kg）+K药（），每三周为一个周期。结果：客观缓解率为30%，疾病控制率为85%，未达到中位PFS，中位治疗时间为6.8个月或更长。

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二。EGFR-TKI + 抗血管治疗

关于EGFR抑制剂+抗血管生成抑制剂的联合治疗，无论是用于一线治疗、EGFR-TKI耐药后的治疗，还是化疗后的维持治疗、抗血管生成药物与靶向药物的联合治疗，都有各种研究。均具有良好的疗效，下面介绍相关研究。

1.靶向药物维持治疗及耐药后治疗研究

(1）贝伐单抗+厄洛替尼用于含铂化疗化疗维持治疗

贝伐单抗联合厄洛替尼对比安慰剂作为铂类化疗维持治疗一线 EGFR 突变阴性非小细胞肺癌的研究。实验组和对照组的中位 PFS 为 4.8:3.7 个月（HR0.71, 95%CI0.58,0. 86)，中位 OS 为 14.4: 13.3 个月（HR,0.92,95%CI0.70,1.@ >21)。

（2）针对EGFR-TKI耐药及时加用阿帕替尼，PFS延长

有研究表明，埃克替尼缓慢耐药后，及时加入阿帕替尼()，ORR为11.1%，DCR可高达81.5%，与有相当的疗效。此外，研究发现，对于埃克替尼治疗 6 个月内疾病进展的患者，中位 PFS（7..6m）比疾病进展超过 6 个月的患者更长（7..6m）。进展性患者可能更有效。

另外，阿帕替尼+厄洛替尼的DCR可以达到100%！中位 PFS 为 4.6m。

2.抗血管生成药物+靶向药物一线治疗延缓耐药研究综述

(1）贝伐单抗+厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性非鳞状非小细胞肺癌

2014年发表了一项II期随机对照试验，比较厄洛替尼联合或不联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变晚期非鳞状非小细胞肺癌的疗效。结果显示治疗组的中位 PFS 与显着改善的 PFS 16.0: 9.7 个月 (HR0.54, 95%CI0.36, 0.79)@ >，但 OS 47.0:47.4 个月无显着差异（HR0.81,95%CI0.@ >53，1.23，p=0.3267)。

（2）试验：贝伐单抗+厄洛替尼一线单臂研究

在 8 个欧洲国家进行的一项类似的单臂研究招募了在一线环境中接受贝伐单抗加厄洛替尼治疗的非小细胞肺癌患者，并测量了 34% 的患者存在的突变状态。

结果：中位 PFS 为 13.2 个月（95%CI10.3, 15.5），未达到预先设计的终点；在突变阳性患者中亚组中位 PFS 为 16.0 个月（95%CI12.7, NR），12 个月 PFS 率为 68%（95%CI50, 81）,阴性组的中位 PFS 为 10.5 个月（95% CI9.4, 14.2），12 个月 PFS 率为 48%（ 95% CI) CI36, 59）。

亚组的 PFS 分析：所有群体为绿色，突变阳性群体为红色，突变阴性群体为蓝色

（3）：贝伐单抗+厄洛替尼一线应用

本研究的目的是比较贝伐单抗+厄洛替尼与单独厄洛替尼在晚期EGFR突变患者（脑转移患者）一线治疗中的随机对照III期临床研究。共有 214 名患者被纳入研究，随机分配接受联合治疗或厄洛替尼单药治疗，进展后有可能交叉使用贝伐单抗作为二线治疗。中位随访时间为12.4个月，中期分析显示联合组的mPFS为16.9个月vs 13.3个月（HR0.605），ORR 为 72.3% 与 66.1%。

(4）阿帕替尼+吉非替尼一线应用

会上展示了阿帕替尼联合吉非替尼治疗EGFR突变阳性晚期肺癌患者的I期临床研究海报。研究设计主要评价抗血管生成通路和抗EGFR通路联合治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的疗效。本研究中分别使用两种剂量的阿帕替尼和吉非替尼进行头对头比较。I期研究的初步结果表明，双药组合具有非常好的疗效和可耐受的安全性。ORR高达83%，DCR为92%。阿帕替尼剂量组的 PFS 达到 19 个月，中国患者的初步数据令人鼓舞。

阿帕替尼联合吉非替尼用于EGFR突变晚期一线治疗的不良反应可控，且有延长PFS的趋势。

可见，抗血管生成靶向药物在多种联合治疗方案下均显示出良好的疗效。对于没有敏感基因突变的患者，联合化疗或免疫治疗可以延长生存时间，对于有敏感基因突变的患者。在患者中，联合治疗也可以延缓耐药性。

参考：

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