TKIs单药与TKIs+X孰优？优化治疗的新思考

对于EGFR阳性的非小细胞，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗非常有效，但研究人员也想知道如何进一步提高这些药物的疗效。

TKI 能否与其他药物联合使用以获得更好的效果？2014 年 7 月 31 日，在美国加州亨廷顿海滩举行的第 15 届国际肺癌年会上，台大医院肿瘤科副主任、医学教授 CH Yang 发表了这个话题。

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陈扬

Yang 指出，现在有五种 TKI 已被证明有效：EGFR TKI：厄洛替尼和 ALK 靶向 TKI：克唑替尼和色瑞替尼。据杨介绍，这些药物的反应率为60%-70%，疾病控制率为85%-95%，无进展生存期为9-14个月。

如果我们要将这些药物与TKIs药物联合使用，在某些特定突变的患者中的疗效超过TKIs单药治疗的疗效，这是一项非常艰巨的任务。杨说。

杨认为，真正的希望在于化疗，使用抗血管生成药物、药物、EGFR单克隆抗体和PD-1/PD-L1抗体来治疗特定突变的患者。我们已经研究了很多药物联合EGFR TKIs的效果，但是联合ALK TKIs的试验很少，我们希望随着时间的推移会有更多这样的试验出现。杨说。

TKI 联合化疗

在 EGFR TKI 中加入化疗并不是一项新的试验。我们已经在未经筛查的患者的一线治疗中进行了比较 EGFR TKI（吉非替尼或厄洛替尼）加化疗（或卡铂）与单独化疗的试验。在我们的试验中，包括 4,000 名患者，我们最终证实将这些药物添加到化疗方案中并不能提高总体生存率。杨说。刚刚发表的试验表明，在厄洛替尼方案中加入卡铂或紫杉醇并不能延长非吸烟者的无进展生存期。

然而，在 1 和 2 项试验中，该方案延长了无进展生存期和总生存期，尤其是在 EGFR 突变患者中，Yang 说。2 试验将这些药物插入（散布）到治疗方案中，而不是同时进行。因为我们认为这些药物会相互拮抗，杨解释说。

然而，2 项试验证实，与单独化疗相比，在吉西他滨和顺铂方案中添加厄洛替尼可延长无进展生存期。杨在实验设计中发现了错误。这些是 EGFR 突变阳性患者，因此应与厄洛替尼进行比较，而不是化疗。他说，这就是这项研究的问题所在。

今年的Lux-Lung 5试验也报道，与单纯化疗相比，阿法替尼+紫杉醇方案导致厄洛替尼/吉非替尼和阿法替尼对转移性非小细胞肺癌患者获益的失败。联合治疗组的无进展生存期为 5.6 个月，而仅化疗组为 2.8 个月（风险比 [HR] 0.60；CI：0. 43-0.85; P = 0.003）.联合治疗组的总体反应率也显着高于对照组（32.1 % 与 13.2%；P = 0.005)。

此外，Yang 及其同事对试验 1 和 2 进行的荟萃分析也显示联合治疗对患者有益。研究人员确定了哪些患者是 EGFR 阳性的，并考虑了他们对 EGFR TKI+ 化疗与单独化疗相比的敏感性。

我们确实发现了差异。我们将这 4 项试验结合起来，发现 EGFR 突变阳性患者在联合治疗方案后具有延长的无进展生存期（HR 0.54)）。所以看来，我们将对 EGFR 突变患者进行筛选，使患者受益于两种药物的联合用药。我们之前没有找到它，因为我们将它们放在一起并进行了比较。

该试验将提供有关 TKI 和化疗的更多信息，并将告诉我们培美曲塞/顺铂 + 吉非替尼是否比单独化疗对吉非替尼失败的患者更有效。

TKI联合抗血管生成药物

尽管 BETA 试验涉及 600 名未经筛查但化疗失败的肺癌患者，但在厄洛替尼和贝伐单抗方案与厄洛替尼单药治疗之间的无进展生存期没有差异。但最近的测试显示出积极的结果。

在这项日本试验中，EGFR 突变的患者被随机分配接受厄洛替尼加贝伐单抗或厄洛替尼单药治疗，我们发现无进展生存率出现了前所未有的巨大差异。杨说。联合治疗组的无进展生存期为 16 个月，而厄洛替尼单药治疗组的无进展生存期为 9.7 个月。也许贝伐单抗中有些东西我们应该重新考虑，我们需要重复日本在 EGFR 阳性患者中的试验，以确认在 EGFR TKI 中添加贝伐单抗确实可以增加无进展生存期。

该试验的另一个问题是总生存期是否会延长。

TKI 联合其他靶向药物

EGFR TKI 与或不与其他靶向药物的随机试验包括 c-MET 抑制剂、HER3 靶向 MM-121、IGFR 靶向、HGF 抑制剂、MET 抑制剂和靶向药物。在经过筛查或未经筛查的患者中，所有这些大大小小的测试都是阴性的。杨说。

如果没有选择正确的人群，很难得到阳性结果。杨说。这不仅意味着正确的驱动突变，还意味着相关的分子。杨指出，研究人员需要了解试验参与者产生耐药性的机制，我们可以在 IKI 治疗失败前后通过组织获得耐药性。

例如，如果我们现在只进行测试，我们会丢失具有 cMET 突变的患者，因此 21% 的患者可能无法缓解，他说。如果我们只检测 cMET，如果我们不添加正确的药物（例如吉非替尼），那么还有 60% 的机会不会缓解。

然而，Yang 引用了一项试验，其中 cMET 不是主要障碍。实验性药物单药治疗对 EGFR TKI 失败的患者非常有效。他说，没有必要检测 cMET，因为具有这种突变的患者对药物非常敏感。杨强调了应用好的方法来量化抗性标记和克服疾病异质性的重要性。

如果我们想增加这些靶向药物，我们可能不知道有多少百分比的细胞呈阳性表明药物有效，所以未来我们必须测试这些突变。他说。

编译自：TKIs With May More in ., Aug 1, 2014.