EGFR突变型晚期肺腺癌患者的获得性耐药机制，奥希替9068

随着对第一、二代EGFR TKI耐药机制的探索，第三代EGFR TKI奥希替尼应运而生。目前，奥希替尼已成为第一代或第二代EGFR TKI耐药后突变阳性晚期的标准治疗方案。该研究的成功推动了奥希替尼进入EGFR m+的一线治疗。因此，在晚期EGFR突变患者中，奥希替尼成为重要的治疗选择之一。然而，接受奥希替尼治疗的患者也会产生耐药性。目前，奥希替尼广泛应用于临床，阐明耐药机制、探索耐药后潜在治疗方案已成为重要的研究课题。在今年的 ASCO 会议上，

Abs 9068利用NGS检测耐药后的分子突变谱，揭示耐药机制的异质性

背景：

它是一种第三代 EGFR TKI，对既往第一代或第二代 EGFR TKI 治疗有进展的 EGFR 突变患者具有抗肿瘤活性。然而，后天的抵抗不可避免地会发生。本研究回顾性分析了晚期疾病患者获得性耐药的机制。

方法：

2017年1月至2017年10月，共纳入293例耐药晚期肺腺癌患者。组织活检标本是遗传分析的首选，在无法获得组织的情况下可作为替代方法。所有样品均通过基于 NGS 的 ER-Seq 方法检测。该检测平台覆盖至少59个基因（59~1021），可同时检测单核苷酸变异（SNV）、基因插入/缺失、重复行和体细胞拷贝数变异。

结果：

根据患者耐药分子突变谱可分为3个分子亚型：1.原始EGFR敏感突变和突变消失（66例，22.5%）；2. 虽然仍可检测到潜在的 EGFR 敏感突变，但突变消失了（130 例，44.4%）；3. EGFR 敏感突变和突变存在（97 例，33. 1%）。3个亚型中，11例（16.7%，11/66），56例（43.1%，56/130））。 62 例（63.9%，62/97） 患者具有已知的耐药机制可以被检测到，总结在下面的图 1 中。

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图1. 3种亚型患者中检测到已知耐药突变的患者比例

最常见的已知耐药机制及其发生率总结在表中1. 此外，在 24 名患者和 31 名（10.6%）患者中检测到 Rb1 失活突变共存耐药机制。

表1. 最常见的已知耐药机制及其发生率

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概括：

治疗后，同一患者和不同患者之间的耐药机制存在高度异质性。NGS检测综合分析有助于进一步探索潜在的耐药机制。

Abs 9077 在大量中国患者中探索奥希替尼耐药机制：研究报告

背景：

奥希替尼目前被批准用于EGFR TKI治疗后发生突变的患者，虽然治疗有效，但患者最终会产生耐药性。奥希替尼的耐药机制是目前研究的热点，相关研究报道也在不断增加，但在中国大样本患者中奥希替尼的耐药机制尚未见报道。该研究是一项开放标签、II 期、单臂研究，旨在评估奥希替尼在患有局部晚期或转移性、EGFR TKI 进展突变的东亚患者中的疗效和安全性。本研究对研究中76名中国患者的血浆样本进行检测，初步探索奥希替尼的耐药机制。

方法：

本研究旨在探讨中国患者在奥希替尼治疗后出现耐药的机制，并分析标志物与患者临床结局的关系。研究招生流程图如下图1所示。

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图1. 招生流程图

共有 76 名患者被纳入研究。从基线到PD连续采集患者血浆样本，检测EGFR、α、突变，动态监测治疗期间EGFR突变的变化，并与患者的ORR和PFS分析这些突变的动态变化。关系。使用75个基因的同时NGS对匹配的基线和PD血浆样本进行测序，并使用独特的分子指标系统（ ）分析测序数据，并根据目前已知的生物学知识和结构模型对这些基因进行筛选。鉴定了变异，并搜索了介导奥希替尼耐药的基因变异，以分析这些基因变异与患者的 ORR 和 PFS 之间的关系。

结果：

在 76 名患者中，61 名患者在 PD 样本中检测到 EGFR 敏感突变。分析这些患者的耐药机制，排除水平较低的患者。奥希替尼耐药患者的基因突变谱如下图2所示。

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图2.奥希替尼耐药后患者基因突变谱

8例患者检出EGFR突变，EGFR发生率分别为5例和3例，差异无统计学意义。NGS 确认 5 名患者检测到突变，并发现另外 3 名患者（突变碱基频率

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图3.和并存

在PD中，突变是最常见的EGFR基因介导的耐药突变形式，此外还检测到EGFR扩增、、、、、/D和突变，见下图4。

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图4. EGFR基因突变介导的奥希替尼耐药机制

35例患者检测到附件激活，包括/3、、HRAS、JAK1/2、MET、MTOR等，见下图5。

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图5. 绕过激活介导的奥希替尼耐药

在奥希替尼耐药的血浆样本中，可以检测到敏感突变，突变和突变浓度同时升高，并且在标准评估前 8 个月为 PD（中位数，范围：1.4-< @8.4）可以在血浆样本中检测到突变。

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图6.PD前突变的早期检测

分析血浆中检测到的标志物与患者的 ORR 和 PFS 的关系，结果表明血浆 EGFR 敏感突变的清除率与治疗第 3 周或第 6 周时更好的 ORR 相关（第 3 周：6< @9.7 % vs 33.3%；第 6 周：74.3% vs 33.3%），参见下面的图 7。

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图 7. ORR 亚组分析

此外，致敏 EGFR 突变的血浆清除率与治疗后 3 或 6 周更好的 PFS 相关（第 3 周：6.9 与 4.0 个月；第 6 周）：7.1 vs 4.1 个月），请参见下面的图 8。

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图 <@8. 第 3 周或第 6 周血浆 EGFR 突变清除率与 PFS 的相关性

研究人员还评估了 PD 突变清除率与 PFS 之间的相关性，发现 PD 突变的存在与更长的 PFS 相关（<@8.2 vs 4.2 个月），如图所示在下图中 9.

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图<@9. PD中突变清除率与PFS的相关性

综上所述：

该研究表明，中国患者对奥希替尼存在多种耐药机制。由于与整个研究人群相比，该研究队列中的患者的 PFS 较短，分别为 6.2 和 <@9.7 个月，因此目前正在研究中来自随访时间较长的患者的血浆样本分析，可能有助于更全面地了解奥希替尼的耐药机制。

Abs 9087 探索 EGFR 突变患者中奥希替尼耐药的 EGFR 依赖性和非依赖性机制

背景：

奥希替尼是第三代EGFR TKI，能有效抑制EGFR敏感突变和突变。在一项随机 III 期研究中，与铂类双药化疗相比，奥希替尼显着延长了 EGFR TKI 耐药突变患者的 PFS 并改善了 ORR。此外，在该研究中，奥希替尼与吉非替尼或厄洛替尼相比，用于EGFR突变晚期患者的一线治疗，可显着延长PFS。尽管奥希替尼在晚期患者的治疗中发挥着越来越重要的作用，但对奥希替尼耐药的机制尚未完全阐明。既往病例报告或小样本研究表明，EGFR突变、MET扩增、HER2扩增、小细胞转化、和间质转化（EMT）是介导奥希替尼耐药的可能机制。最近，一些研究报告说，一些患者的突变在进展过程中会消失。为了制定有效的治疗方案来克服奥希替尼耐药，有必要充分了解奥希替尼耐药的机制。

方法：

该研究筛选了 2014 年 1 月至 2017 年 10 月期间接受奥希替尼治疗的患者的 MD 癌症中心 ( ) Lung Moon Shot 数据库，这是一个前瞻性招募的晚期数据库。该研究同时查询了癌症中心 (MCC) 的电子病例数据库和临床遗传学实践委员会数据库为 2011 年 1 月至 2017 年 10 月接受奥希替尼治疗的突变患者。收集患者的一般临床特征、既往治疗数据和生存状态，数据截止日期为 2018 年 2 月和 1 月2018 年（中冶）。

结果：

共有 118 名患者符合纳入标准。患者的中位年龄为 63 岁，72% 为女性，68% 为非吸烟者，95% 曾接受过 EGFR TKI 治疗（厄洛替尼治疗的患者）。78%）。奥希替尼治疗后的中位随访时间为 13 个月，在数据截止时仍有 63% 的患者存活。接受奥希替尼治疗的患者中位 PFS 为 <@8.8 个月（95% CI：6.7-10.7），自诊断以来的中位 OS 为 76. 7 个月（95%CI：4<@9.9-94.8），进展后继续使用奥希替尼与更长的 OS 相关（11.2 vs 6.1 个月，P=0.02）。此外，在进展后继续使用奥希替尼的患者中，21 两组的 PFS2 存在显着差异，mPFS 为 15.5 vs <@8.2 个月，HR 0.5；95%CI 0.3-1.0；P=0.05; OS也有显着差异，mOS为15.6 vs10.9个月，HR0.53；95%CI 0.28-1.01；P=0.05。

在对奥希替尼耐药的患者中，42 名患者在进展时接受了基因检测，这 42 名患者在奥希替尼治疗前均存在突变，其中 2 名是种系突变。在 治疗后，在 40 名有体细胞突变的患者中，21 名（53%）的突变消失了，19 名（47%）有可检测到的突变。比较这两类患者的耐药机制，19例患者可检测到突变：/（11/1<@9.58%），MET扩增（5/19，26%）；21例突变消失患者：突变（2/21, 10%）、MET扩增（1/21, 5%）、SCLC转化（1/21, 5%）。此外，研究人员还评估了奥希替尼进展后细胞周期相关基因的突变情况，其中8名患者出现了细胞周期相关基因突变，34例患者无突变，无突变患者接受奥希替尼治疗。治疗后 PFS1 显着延长，分别为 <@8.8 和 4.4 个月（HR 2.8, 95% CI 1.2-6.4, P =0.01）。

综上所述：

奥希替尼的耐药机制复杂。在耐药后仍存在突变的患者中，EGFR基因的第三次突变是最常见的耐药机制；在突变消失的患者中，奥希替尼的耐药机制，主要不依赖于EGFR，由非驱动基因介导。同时，在奥希替尼进展后继续奥希替尼治疗可能会使患者受益。

Abs 探索 EGFR 和突变患者中奥希替尼耐药机制的差异

背景：

EGFR 位点的三个突变（C797、L792、G796） 突变）是奥希替尼最常见的耐药机制。既往研究表明，与突变患者相比，EGFR 患者接受 EGFR TKI 治疗后 PFS 更长。本研究分析了这两种常见EGFR突变患者奥希替尼耐药机制的差异。

方法：

使用靶基因捕获和 NGS 检测，我们分析了 110 名对奥希替尼具有临床耐药性的患者的体细胞突变。

结果：

所有 110 例患者均携带 EGFR 致敏突变（64 例，46 例），其中 104 例患者有 EGFR 突变。在 52.7% 的患者（58/110））中检测到可能介导对奥希替尼的获得性耐药的突变，包括（43 例）、（6 例）、（6 例）、（2例），（3例），（1例），（4例），（7例），18例患者出现多克隆耐药突变。在所有可分析的患者中，至少有1个顺式共存耐药突变，2例突变患者同时检测到一个耐药突变与反式共存，未检测到仅携带反式突变的患者这项研究。发生率总结在下表1中。

表1. 奥希替尼突变及其获得性耐药发生率

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与L858突变患者相比，耐药突变发生率：组患者耐药突变发生率明显高于突变组患者（62.5% vs 3<@9.1%， p=0.015，表2）；以及多克隆突变发生率（21.9% vs 10.9%）和EGFR扩增率（15. 6% vs <@8.7%）也有差异，这可能与患者接受的药物治疗时间较长，因此药物选择压力较大有关。此外，替代或下游途径共现在这些患者中还检测到激活突变：EML4-ALK重排（1例），MET扩增（1例），RET-重排（1例），KRAS突变（1例），BRAF突变（7例），突变（5 例）和 PTEN 缺失（3 例）。

表2.和突变患者耐药突变谱的差异

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概括：

该研究表明，奥希替尼获得性耐药突变的发生率在患者中显着高于突变患者。通过探索奥希替尼耐药患者的耐药机制，将有助于开发更有效的治疗方案。

总结

通过对第二代EGFR TKI进展后耐药机制的探索，开发出第三代EGFR TKI奥希替尼。奥希替尼的药物研发和临床研究是精准医疗的成功典范。随着奥希替尼在临床上的广泛应用，探索奥希替尼耐药机制，寻找克服耐药性的有效治疗策略成为临床研究的重点。目前，奥希替尼耐药机制主要分为EGFR通路依赖型和独立型。

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图：EGFR 突变患者的治疗方式和潜在的耐药后治疗策略

参考

1. 下一个 (NGS) to 。ASCO 2018，绝对值 9068

2. of e in : 来自 . ASCO 2018，绝对值 9077

EGFR- 的 3. 和 EGFR- 中的 to。ASCO 2018，绝对值 9087

4. 的 EGFR 或 in 中的两个。ASCO 2018，绝对

5. 在非细胞肺 : 和 . 420 (2018)