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母体叶酸(维生素B9)状态是控制胎儿神经管缺陷风险的已知调节剂,因此我们评估了叶酸相关机制对多蒂拉韦钠(DTG)发育毒性的影响。通过蛋白质和细胞相互作用研究和动物模型,叶酸受体(FOLR1)被用作DTG发育毒性的靶标。
我们使用竞争性结合研究来测试DTG对FOLR1的拮抗作用。研究表明,在治疗浓度下,DTG是一种非竞争性FOLR1拮抗剂。体外实验表明,钙(2mM)增加了叶酸与叶酸的相互作用,改变了DTG-福尔R1-叶酸的相互作用和细胞毒性。二氢叶酸还原酶(DHFR)对DTG下游的叶酸代谢没有抑制作用。早期胚胎接触DTG对斑马鱼发育有毒性,但补充叶酸可以降低DTG发育毒性。
结论:叶酸和FOLR1是NTDs风险的调节因素。结合数据,DTG是FOLR1的部分拮抗剂。叶酸可以改善DTG斑马鱼的发育毒性。这些研究结果可为育龄妇女提供指导,并为今后基于DTG治疗的临床研究提供参考。
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