奥希替接受奥希替尼导致4级爆发性肌炎的病例，新警示

奥希替尼已成为具有经典 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌 () 患者的标准一线治疗药物。奥希替尼通常耐受性良好，副作用轻微且可控。然而，最近一例接受奥希替尼后发生 4 级暴发性肌炎的病例报告带来了新的警告。

案例介绍

一名 52 岁女性患者被诊断为 IV 期肺腺癌伴骨和颅内转移。分子检测显示EGFR突变和PD-L1 TPS 10%。患者接受奥希替尼 80 mg Qd 与阿哌沙班同时治疗无症状肺栓塞。

患者在服用奥希替尼 4 天后出现轻度疲劳和肌肉酸痛。1周后虚弱增加。12天后，辅助短途步行，上臂肌力下降。

实验室检查显示转氨酶升高，天冬氨酸转氨酶 (AST) 942 U/L，丙氨酸转氨酶 (ALT) 433 U/L。停用奥希替尼，但 AST 继续上升至 >1000 U/L，肌酸磷酸激酶 (CPK) 上升至 U/L。脊柱和下肢的 MRI 显示肌肉水肿（图 1）.

图1 下肢MRI显示肌肉水肿（来源：参考1）

患者未进行肌肉活检和肌电图检查。病毒性肝炎、抗线粒体抗体、爱泼斯坦-巴尔病毒和巨细胞病毒均为阴性。抗Jo、抗SS-A、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗SRP和抗核抗体等风湿抗体均正常。抗SS-A 52KD抗体略增至50（正常<20），抗体强阳性154（正常<20）。神经肿瘤检测如抗神经元核抗体，抗GAD抗体，抗胶质细胞核抗体、抗体等均为阴性。

患者开始强的松 40 mg 口服 Qd，CPK 开始下降。但四肢无力感增强，深腱反射保留。后来出现吞咽困难，喉镜检查显示口咽肌无力。

用甲基强的松龙 60 mg IV Qd 和丙种球蛋白 1 g/kg IV Qd 进行经验性治疗。患者逐渐出现说话和呼吸困难。入院两周后，负吸力（NIF）降至-12 cm水柱最低点，出现低氧血症，转入ICU进行呼吸监测。

神经科会诊诊断出由于广泛的肌肉坏死导致的突触前肌纤维损伤。开始经验性地使用吡啶斯的明 2 mg IV q3 h 以延长乙酰胆碱作用的持续时间并补偿突触功能不全。尽管血浆乙酰胆碱受体抗体呈阴性，但给药后肌肉力量增加，NIF 改善至 -30 cm 水柱。

类固醇和吡斯的明剂量逐渐减少，远端肌力部分恢复，四肢肌力达到4+/5。近端肌肉仍然很弱，但它们可以正常进食，不需要氧气。2个月后出院。2个月内未接受抗肿瘤治疗，效果稳定。她计划在康复后接受化疗和脑部放疗。

奥希替尼诱发的肌炎

概念和发生

肌炎是一组异质性疾病，包括慢性肌肉无力、肌肉耐力下降或 CPK 无症状升高。可能与阳性肌炎特异性抗体或肌炎相关抗体有关。

奥希替尼的严重不良反应很少见。研究中 3-4 级不良事件 (AE) 的发生率为 42%，其中腹泻最为常见。肌肉骨骼疼痛发生率为 10%，AST 和 ALT 升高分别为 10% 和 7%。在奥希替尼的 4 项关键研究中，只有 2 名 (1%) 患者报告 CPK 升高，均为 2 级且无横纹肌溶解。

然而，在一个病例系列中报告了 4 例奥希替尼诱发的肌炎，发病率高达 10.5%。其中症状轻微2例，单纯CPK监测发现2例，发生于治疗后2～11周，均为1～2级，1例后来发展为CPK至4级（2511 U/L）但保持无症状。

机制

该患者的表现与之前报道的病例不同，即使在停药后也有进展，并出现暴发性严重肌炎过程。该患者的抗 SS-A 52KD 抗体升高，这是一种肌炎相关抗体，常见于肌炎综合征或系统性自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）中，但该患者没有自身免疫性表现。

此外，患者的抗体也升高。抗体与他汀类药物诱导的免疫介导的坏死性肌病有关。他汀类药物诱导的肌病可表现为 CPK 升高和近端肌无力，这一过程通常在他汀类药物停用后持续存在。他汀类药物通过暴露神秘的表位来改变蛋白质构象并激活自身免疫。然而，该患者未服用他汀类药物，目前尚不清楚 EGFR 抑制剂是否会影响抗体。

此外，病例作者认为奥希替尼主要由/5代谢，是一种弱诱导剂。患者同时服用的阿哌沙班也在代谢，可能相互影响导致代谢不良。然而，根据药物研究，两者的结合不需要调整剂量。

关于奥希替尼引起的肌炎的报道有限，关于免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的肌炎的研究更多。虽然两者的发生机制可能不同，但也有值得借鉴的地方。

一项研究报告说，一些 ICI 引起的重症肌无力 (MG) 患者患有肌炎/心肌炎。这些患者的抗乙酰胆碱受体（AChR）体阳性率为66%。并非所有患者都有典型的上睑下垂症状，并且 CPK 也升高。同时病情进展迅速，死亡率高达23%。

因此，该患者出现爆发性表现，停用奥希替尼后肌炎仍有进展，考虑到可能出现重叠并发症，皮质类固醇和吡斯的明治疗逐渐见效。

诊断

本例患者未进行肌电图、肌肉活检等检查，诊断不明确。当怀疑患者患有肌炎时，应同时考虑诊断和鉴别诊断。

对待

皮质类固醇：皮质类固醇仍然是肌炎的首选药物，高度怀疑免疫机制。参考 ICI 诱发的肌炎。例如，1-2 级肌炎可以用强的松0.5-1 mg/kg/d 治疗，3-4 级可以用甲基强的松龙 1 g/d 脉冲 5 天治疗。

丙种球蛋白和血浆置换：在激素治疗失败的严重病例中，应考虑加用丙种球蛋白或血浆置换。

胆碱酯酶抑制剂：考虑在疑似 MG 患者中同时使用吡啶斯的明。

预测和监控

ICI相关肌炎研究表明，如果抗体在治疗前呈阳性，则在接受ICI治疗后可导致爆发性发作。因此，有学者建议在基线时检测相关抗体。另一方面，奥希替尼很少发生肌炎，因此基线常规检测的成本效益较低。但医生应该意识到这一点，并做好患者教育工作。

一旦发生，CPK、ESR、CRP等指标可用于病情监测，可以反映治疗的有效性。

参考

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