EGFR突变阳性的晚期治疗，奥希替尼克服耐药的研发之路

在2017年ESMO大会主席座谈会上，正式发布了III期临床研究结果。在EGFR突变阳性的晚期一线治疗中，与目前标准治疗EGFR-TKI（厄洛替尼或吉非替尼）相当 10.与@>2个月的mPFS相比，奥希替尼组的mPFS达到了史无前例的 18.9 个月，HR=0.46，疾病进展或死亡风险降低 54%。近日，该研究结果正式发表在《新英格兰医学杂志》上。这是奥希替尼继 AURA（一期）和（三期）之后第三次在新英格兰（NEJM）注册。

奥希替尼，一路加速前进

研究开启了晚期精准治疗的序幕。不幸的是，大多数 EGFR 突变阳性患者在一线 EGFR-TKI 治疗后会出现疾病进展（PD）。早在 2005 年，研究人员就在对第一代 EGFR-TKI 获得性耐药的患者中检测到 EGFR 突变。如何准确克服耐药性？制药行业为克服耐药性的研发开辟了道路。2012年，第一个有潜力的第三代EGFR TKI奥希替尼问世。临床前研究发现，奥希替尼精准靶向EGFR敏感突变（和）和EGFR突变，而对野生型（WT）EGFR的影响相对较小，在提高疗效的同时减少皮肤和胃肠道毒性。根据临床前研究数据，奥希替尼将很快进入临床开发阶段。2013年，AURA研究（一期）正式启动。同时，创新的Six研究设计用于I期扩展队列中针对EGFR突变阳性的人群，初步观察到奥希替尼的疗效。此后，奥希替尼的临床开发一路提速。

2015年，AURA（一期）研究登陆新英格兰医学杂志，奥希替尼开始走上明星之路。

· 2015年11月，根据AURA（一期）研究数据，美国FDA批准奥希替尼（全球商品名：）上市。从正式开始临床研究到获批上市，仅用了两年半的时间。奥希替尼在美国获得FDA成功批准，4个新药同时加速审批。

2016年2月和2016年3月，奥希替尼先后在欧盟和日本获批。

· 2016年12月，在第17届WCLC（世界肺癌大会）上，奥希替尼的首个随机III期临床试验研究正式公布并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

· 2017年3月22日，奥希替尼获CFDA批准，中文品牌名称为®。在中国，奥希替尼进入CFDA快速审批通道。从受理（2016年8月）到上市申请获批（2017年3月）仅用了7个月，创造了中国进口药品审批最快的时间。审批速度也是CFDA建立加速审评机制后首个获批的进口抗肿瘤药物。

· 2017年9月9日，ESMO会议上，正式公布了奥希替尼二期Ⅲ期临床试验。

· 2017年9月28日，NCCN肺癌临床实践指南更新，将奥希替尼列为EGFR突变阳性局部晚期或转移性疾病一线治疗的推荐方案之一。

2017年10月9日，阿斯利康宣布FDA授予奥希替尼“突破性疗法”称号，用于一线治疗EGFR突变阳性晚期患者。

发表在新英格兰医学杂志上的研究

在 AURA（I 期）研究中，未经治疗的 EGFR 突变阳性晚期（n=60））患者接受了 80 mg 奥希替尼（n=30） 或（n=30）@ >),0）治疗。在总体人群中，奥希替尼的ORR为77%，mPFS为20.5个月，其中奥希替尼80mg的mPFS为22.@ >1 该研究是一项随机、对照、双盲 III 期临床研究，共纳入来自 30 个国家的 556 名局部晚期或转移性 EGFR 突变阳性且未接受过任何既往治疗的患者，与 80mg 的疗效和安全性相比PO QD 与标准护理 EGFR-TKI（厄洛替尼 PO QD 或吉非替尼 PO QD）的比较。主要终点是 PFS。

该研究达到了其主要终点，奥希替尼组显着延长患者的 mPFS 至 18.9 个月，而标准 EGFR-TKI 治疗为 10.2 个月，奥希替尼组有疾病进展或死亡的风险降低了 54%；在所有亚组分析中观察到奥希替尼显着获益。例如，在脑转移亚组中，奥希替尼组也显示出显着疗效，mPFS分别为15.2个月vs.9.6个月（HR=0.47；95% CI：0.30-0.74;P=0.0009）。一线治疗 18.9 个月 mPFS 刷新了之前的所有记录晚期全身治疗的疗效，同时观察到奥希替尼和标准护理组的生存曲线很早就开始分离。OS（25%成熟度）的预设中期分析，与标准治疗组相比，HR=0.63，p=0.0068，虽然不低于统计学显着差异阈值0.@>0015，奥希替尼组最初证明的具有临床意义的生存获益将通过最终的 OS 分析得到进一步证实。

图 1：PFS 和操作系统（点击放大）

图 2：PFS 亚组分析结果（点击放大）

安全性方面，与以往研究一致，奥希替尼组表现出优于标准治疗组的安全性。3 级及以上不良事件 (AE) 的发生率分别为 34% 和 45%，导致治疗中断。AE 的发生率分别为 13% 和 18%。奥希替尼组最常见的 AE 是腹泻（58% [≥3 级；2%]）和皮肤干燥（32% [≥3 级；2%]）。

图 3：AE 分析结果（点击放大）

结论：与标准治疗相比，奥希替尼显着延长了中位 PFS，并将疾病进展和死亡的风险降低了 54%，两条曲线很早就开始出现分歧。患者从奥希替尼中显着受益，无论他们在基线时是否有脑转移；与标准治疗相比，奥希替尼的反应持续时间（仅在反应患者中）加倍（DoR：17.2 个月 vs.8.5 个月）。中期 OS 分析显示奥希替尼有获益的趋势（HR=0.63；95%CI：0.45-0.88；P=0.0068）@ >. 奥希替尼组的安全性与标准治疗组相当，3级及以上不良事件发生率较低（34% vs. 45%）。值得注意的是，这样的安全性数据在奥赛替尼组中的 mPFS 延长了 8.7 个月。根据研究结果，推荐奥希替尼作为EGFR突变阳性晚期患者的一线治疗。值得期待的是，中国的许多研究中心都参与了研究。本报告仅包含部分中国患者的数据。2018年数据截止后，将报告所有中国人群的数据分析。本报告仅包含部分中国患者的数据。2018年数据截止后，将报告所有中国人群的数据分析。本报告仅包含部分中国患者的数据。2018年数据截止后，将报告所有中国人群的数据分析。

近期登陆新英格兰医学杂志的所有肺癌明星药物

10年来，晚期治疗取得重大突破，其中最重要的两个突破是靶向治疗和免疫治疗。这些重大突破的背后，是那些“闪耀”的明星药物。那么这两年，新英格兰医学杂志上出现过哪些肺癌领域的明星药物呢？让我们一一来看看它们：

·：2016年10月，比较含铂双药化疗对PD-L1阳性晚期一线治疗的III期临床024研究在2016年ESMO会议上发布，同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

· ：在2016年ESMO会议上，比较含铂双药化疗用于晚期一线治疗的III期临床研究026也在会上发布。不过和024书房相比，一个是天堂，一个是地狱。但有时，负面结果更值得学习。2017年6月，026研究也发表在新英格兰医学杂志上。

· 奥希替尼（®）：2016年12月，在第17届WCLC（世界肺癌大会）上，奥希替尼与含铂双药化疗对EGFR-TKI获得性耐药的比较，以及EGFR阳性患者的III期临床研究突变同时发布并发表在《新英格兰医学杂志》上。

奥希替尼（®）：2017年9月，在ESMO 2017会议上，发布了奥希替尼与标准EGFR-TKI治疗一线EGFR突变阳性晚期患者比较的III期临床研究。今天发表在《新英格兰医学杂志》上。

· ：2017年6月ASCO年会上，比较克唑替尼用于ALK阳性晚期一线治疗的III期临床ALEX研究发表并发表在《新英格兰医学杂志》上。

·：2017年9月，在ESMO 2017会议现场，一项比较安慰剂用于同步放化疗后局部晚期患者维持治疗的III期临床试验研究发布并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

总结

回顾奥希替尼（®）的发展历程，可以说一路提速。奥希替尼从首次人体试验到获批上市仅用了2.@>5年时间，创造了药物研发史上的“奇迹”。“奇迹”的背后，是精准研发理念的最佳体现。希望奥希替尼的故事能够启发后续的药物研发。