奥希替尼特效药 TheItAll?莫教授从突变阳性的晚期一线治疗

在ESMO 2017第二天的主席座谈会上，正式发布III期临床试验结果，在一线治疗EGFR突变阳性晚期，与目前标准治疗EGFR-TKI（厄洛替尼或吉非替尼）相比)1 与0.2 个月的中位无进展生存期相比，奥希替尼组的中位无进展生存期达到了前所未有的18.9 个月。基于以上研究，奥希替尼有望成为EGFR突变阳性肺癌一线治疗的新标准。会议现场，实验的S.教授汇报了研究成果，莫教授当场发表了评论。

专家评论

香港中文大学莫教授在会议上以“The It All?”评论了这项研究。

毫无疑问，该研究取得了积极的结果，与标准治疗 EGFR-TKI（厄洛替尼或吉非替尼）相比，奥希替尼将 PFS 显着延长了 8.7 个月（18.）9 vs. 10. 2；HR=0.46），两组的PFS曲线从一开始就分离。奥希替尼和标准治疗的中位治疗时间为1，分别6.2个月和11.5个月，两者毒副作用相似，奥希替尼耐受性更好。

为什么研究会成功？目前认为新治疗的EGFR突变患者存在阳性亚克隆，而奥希替尼是目前所有EGFR TKI中特异性靶向突变和EGFR敏感突变的第三代TKI。

尽管这项研究取得了巨大成功，但难道不是所有的 EGFR 突变患者都应该接受一线奥希替尼治疗吗？这一切？莫教授从以下三个方面展开了讨论。

1. 这项研究对 CNS 转移患者意味着什么？

既往研究表明，奥希替尼比第一代EGFR TKI（吉非替尼和厄洛替尼）更能穿透血脑屏障。在脑转移亚组中，奥希替尼也显示出相当的疗效，15.2 个月与 9.6 个月（HR=0.47；95 %CI：0.30- 0.74; P=0.0009）.但需要注意的是，这是对PFS的系统评价，而不是CNS进展。

需要注意的是，中枢神经系统转移不是研究中的分层因素，两组并不完全平衡（奥希替尼组为 19%；标准治疗组为 23%）。并非所有患者都需要进行脑部扫描，因此无法前瞻性评估颅内 CNS 反应率。吉非替尼和厄洛替尼的中枢神经系统渗透在标准治疗组中不同，但脑转移患者接受相同的治疗。

根据研究中 AURA 扩展队列和奥希替尼治疗脑转移瘤的疗效数据，CNS 的 ORR 为 54%（n=50），从基线到 CNS 靶病变缩小的中位最佳反应为 53 %. 在研究中，颅内 ORR 为 70%，中位 CNS PFS 为 11.7 个月，中位 CNS 反应持续时间为 8.9 个月。

基于上述分析，奥希替尼是基线时存在 CNS 转移的患者的最佳一线治疗选择。

2.与二代EGFR-TKI相比？

疗效比较：与之前使用第二代 TKI 与第一代 TKI 进行的研究相比，两条 PFS 曲线从一开始就大相径庭，在 Lux-Lung 7 研究中，阿法替尼和吉非替尼是 Ni 的曲线分裂仅在后期。奥希替尼的 24 个月 PFS 率为 35.8%，阿法替尼为 18%。对比研究中，本组24个月PFS率为30.6%，mPFS为16.6个月。值得注意的是，该研究在中国人群中的亚组分析显示，mPFS 达到 18.4 个月。

安全性比较：奥希替尼的安全性和耐受性优于阿法替尼和.

如何选择第二代或第三代EGFR-TKI值得考虑。

3.如何使用最佳的序贯治疗方式来提高患者的总体生存率？

在一线TKI-序贯化疗模型中，患者的OS为21.6个月至30.9个月。

奥希替尼上市后，一线EGFR TKI治疗进展后阳性患者，AURA和AURA研究汇总结果显示mOS为26.8个月。

如果使用奥希替尼作为一线治疗，患者的OS能否进一步改善？目前，该研究的 OS 数据不成熟。标准治疗组中只有 62 名患者在进展后转用二线奥希替尼；目前，64名患者仍在接受一线治疗。

另一个需要考虑的问题是对奥希替尼耐药的患者如何选择后续治疗？奥希替尼一线治疗耐药的机制尚未阐明。在AURA I期研究中，60名接受奥希替尼治疗的患者接受了奥希替尼治疗，19名患者在耐药后测序。

总结

最后，关于是否选择奥希替尼作为一线治疗，莫教授总结为“只为爱，可以包揽一切”。

会议现场调研报告

该试验的首席研究员、埃默里大学癌症研究所的SS教授在会上介绍了研究结果。

S.教授现场报道

在 AURA I 期研究中，接受奥希替尼 80mg/d (n=30） 或 /d (n=30）@) 的晚期 EGFR 突变疾病患者 (n=60）) >治疗。在总体人群中，奥希替尼的ORR为77%，中位PFS为20.5个月，其中奥希替尼80mg/d治疗组单独分析，中位PFS为22.1 个月。

该研究是一项随机、III期、双盲研究，在来自30个国家的556名局部晚期或转移性EGFR突变阳性且未接受过任何先前治疗的患者中进行，与 80 mg每天一次口服的疗效和安全性相比，EGFR-标准治疗的 TKI（厄洛替尼每天口服一次或吉非替尼每天口服一次）。主要研究终点是 PFS。

该研究达到了主要终点，与 EGFR TKI 标准治疗的 10.2 个月相比，奥希替尼显着延长中位 PFS 至 18.9 个月，并将疾病进展或死亡风险降低 54%，在所有亚组中观察到一致的益处。18.9 个月的中位 PFS 刷新了之前所有的全身治疗记录，KM 曲线从很早就开始分裂。

预先指定的 OS 中期分析显示，奥希替尼与 SOC 风险比 (HR) 0.63, p=0.0068（不低于统计显着性阈值 0.0015） ，奥希替尼组显示出初步的具有临床意义的 OS 益处，这将通过最终的 OS 分析得到进一步证实。

安全性方面，与以往研究一致，奥希替尼表现出优于标准治疗的耐受性，3级及以上治疗相关不良事件17.6% vs. 28.2%，导致治疗停药 AE 13.3% 对比 18.1%。在接受奥希替尼治疗的患者中，最常见的 AE 是腹泻（58% [≥3 级；2%]）和皮肤干燥（32% [≥3 级；2%]）

结论：与标准治疗相比，奥希替尼显着延长了 PFS 并将疾病进展的风险降低了 54%，两条曲线从很早就开始分裂。无论患者是否有基线脑转移，奥希替尼的益处是相当的；与标准治疗相比，对奥希替尼的反应持续时间加倍（17.2 个月 vs. 8.5 个月）。中期 OS 分析显示奥希替尼有益处，HR=0.63；95%CI：0.45-0.88；P=0.0068 。奥希替尼组的安全性与标准治疗组相当，3级或更高的不良事件发生率较低。根据研究结果，应推荐奥希替尼作为 EGFR 阳性晚期疾病患者的一线治疗。

值得期待的是，国内已有多家研究中心参与了中国患者入组的研究。本报告仅包含部分中国患者的数据。所有中国人口数据将在 2018 年数据截止后上报。