多种ADC药物在非小细胞肺癌领域中的致癌靶点

在非小细胞肺癌领域，目前有多种ADC药物正在研发中，本文总结了目前在II/III期临床试验中评估的ADC。这些试验在晚期探索新兴的致癌靶标（例如，HER2、）。没有评估早期 ADC 的有效性和安全性的注册试验。

1.恩美特曲妥珠单抗（T-DM1）

目前，新一代HER2抑制剂用于治疗HER2阳性乳腺癌，如单克隆抗体（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、TKI（如图卡替尼）和ADC。T-DM1 由人源化单克隆抗 HER2 靶向药物曲妥珠单抗和细胞毒性有效负载微管抑制剂美登素 (DM1）) 组成，通过硫醚接头连接。HER2 基因过表达（有或没有扩增）是晚期乳腺癌靶向治疗的生物标志物。

T-DM1是第一个获批用于治疗乳腺癌的ADC药物。其关键的 III 期临床试验招募了 991 名 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，并将他们随机分配到 T-DM1 组和拉帕替尼 + 卡培他滨组。结果显示，T-DM1组的中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）均长于拉帕替尼+卡培他滨组（mPFS：9.6个月）vs6.4 个月，HR=0.65，P

基于阶段性研究，2013年FDA批准T-DM1用于治疗既往接受过紫杉烷和曲妥珠单抗（TH方案）的HER2阳性转移性乳腺癌，该适应症于2021年6月在中国获批。

新的研究数据现在表明，TDM1 除了其细胞毒性有效载荷外，还可能具有额外的抗肿瘤作用。TDM1 通过阻断 HER2-HER2 同二聚化和减弱下游 PI3K/AMT/mTOR 和 Ras/Raf/MAPK 信号传导来刺激 ADCC。这导致研究人员假设克服这种耐药机制可能会使癌症对 TDM1 和其他 ADC 重新敏感并提高疗效。例如，TDM1 治疗后肿瘤细胞对 EGFR 的上调直接导致了 2 期试验的启动，该试验评估了 TDM1 与奥希替尼联合治疗晚期 EGFR 突变的疗效和安全性。

2.（T-DXd；DS-8201）

它是一种新兴的靶向 HER2 的 ADC 抑制剂，由人源化抗 HER2 IgG1 mAb（曲妥珠单抗）和通过可切割四肽接头连接的拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd 组成。与TDM1相比，DXd具有更高的DAR（DAR约为8分子/曲妥珠单抗，而TDM1为3.5分子/曲妥珠单抗）。2 期试验已证明其作为晚期 HER2 过度表达或 HER2 扩增乳腺癌患者的三线系统治疗的有效性。它甚至在免疫组织化学评分为 1+ 至 2+ 的低至中度 HER 过度表达的乳腺癌中也显示出活性。T-DXd 最近被 FDA 批准用于 2 线或更多线抗 HER2 治疗后的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌，以及曲妥珠单抗治疗后复发的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌。-该研究包括2个HER2过表达和HER2突变晚期的队列，HER2突变队列的ORR为61.9% (95% CI, 45.6–76. 4%）；mPFS 为 14.0 个月（95% CI，6.4–14.0），中期分析未达到 mDOR，这是令人鼓舞的。然而，值得注意的是，约 45% 的患者在入组时有中枢神经系统 (CNS) 转移，并且该亚组在最终 ORR、PFS 和 DOR 结果方面与总体人群一致。基于这些数据，TDM1 和 TDXd 都被 FDA 授予了用于晚期 HER2 突变的突破性治疗指定。-该研究包括2个HER2过表达和HER2突变晚期的队列，HER2突变队列的ORR为61.9% (95% CI, 45.6–76. 4%）；mPFS 为 14.0 个月（95% CI，6.4–14.0），中期分析未达到 mDOR，这是令人鼓舞的。然而，值得注意的是，约 45% 的患者在入组时有中枢神经系统 (CNS) 转移，并且该亚组在最终 ORR、PFS 和 DOR 结果方面与总体人群一致。基于这些数据，TDM1 和 TDXd 都被 FDA 授予了用于晚期 HER2 突变的突破性治疗指定。-该研究包括2个HER2过表达和HER2突变晚期的队列，HER2突变队列的ORR为61.9% (95% CI, 45.6–76. 4%）；mPFS 为 14.0 个月（95% CI，6.4–14.0），中期分析未达到 mDOR，这是令人鼓舞的。然而，值得注意的是，约 45% 的患者在入组时有中枢神经系统 (CNS) 转移，并且该亚组在最终 ORR、PFS 和 DOR 结果方面与总体人群一致。基于这些数据，TDM1 和 TDXd 都被 FDA 授予了用于晚期 HER2 突变的突破性治疗指定。@4.0 )，中期分析未达到 mDOR，这是令人鼓舞的。然而，值得注意的是，约 45% 的患者在入组时有中枢神经系统 (CNS) 转移，并且该亚组在最终 ORR、PFS 和 DOR 结果方面与总体人群一致。基于这些数据，TDM1 和 TDXd 都被 FDA 授予了用于晚期 HER2 突变的突破性治疗指定。@4.0 )，中期分析未达到 mDOR，这是令人鼓舞的。然而，值得注意的是，约 45% 的患者在入组时有中枢神经系统 (CNS) 转移，并且该亚组在最终 ORR、PFS 和 DOR 结果方面与总体人群一致。基于这些数据，TDM1 和 TDXd 都被 FDA 授予了用于晚期 HER2 突变的突破性治疗指定。

另一个值得关注的问题是安全问题，即 TDXd 治疗的显着剂量限制性毒性 - 间质性肺病 (ILD)。这些入组患者的发病率为 10%（任何级别）。高达 10% 的患者因 ILD 永久停止治疗。尽管如此，仍有许多早期临床试验评估 TDXs 与 / + 化疗 (-) 联合使用。

3.（HER3-DXd；U3-1402）

事实上，HER3 表达在晚期 EGFR 突变细胞中上调（尤其是当它们对 EGFR-TKI 产生耐药性时），并且被认为是 EGFR/HER2 介导的耐药性的因素之一。这组患者在铂类化疗失败后往往处于困境。

它是一种针对HER3的新型ADC，由单克隆抗体、四肽接头和拓扑异构酶I抑制剂（Dxd）组成。尽管使用与 T-DXd 相同的链接器有效负载系统，但与抗 HER2 mAb 相比，它具有更高的 DAR。

其制剂目前处于 I/II 期研究中，该研究招募了在疾病进展期间发生 HER3 突变的反复治疗的基因座缺失/突变患者（研究）。其 I 期研究在 2020 年 ESMO 大会上报告，给予 57 名接受奥希替尼治疗的晚期 EGFR 突变 U3-1402（不需要 HER3 过表达/突变）患者，ORR 为 39%（95% CI，26. 0%-52.4%），DCR 为 72%（95% CI，58.5–83.0%），中位 DOR 为 6.9 个月（95CI，58.5 - 83.0%），中位 PFS 为 8.2 个月（95CI，4.4 - 8.3 个月） .

同样，其他不同的耐药性也可以看到这种益处，包括 MET、HER2 扩增和 BRAF 突变。86% 的患者既往接受过奥希替尼治疗，96% 接受过以铂类为基础的化疗，接受过化疗的患者 ORR 较低（37%），另有 7% 的患者发展为 ILD（任何级别）。

4.- (Dato-DXd; DS-)

- 是一个'' ADC 靶向滋养层细胞表面抗原 2 ()。是一种普遍表达的跨膜糖蛋白，在许多肿瘤（如乳腺癌、肺癌等）中过度表达，预后不良，因此备受关注。

Dato-DXd 由通过可切割的四肽接头与细胞毒性药物有效负载连接的人源化抗 mAb 组成。开放标签——研究的初步数据显示，Dato-DXd 治疗的 ORR 为 21%，DCR 为 67%，中位 PFS 为 8.2 个月。（TEAE 在 8 mg/kg、6 mg/kg 和 4 mg/kg 剂量组之间呈剂量依赖性；包括呕吐（34% vs 18% vs 12%）、贫血（28% vs 16% vs 6%） , 腹泻 (20% vs 11% vs 6%), 和粘膜炎 (29% vs 13% vs 6%)。8 mg/kg 队列中严重 TEAE 的发生率 (34%) 与 4 mg/kg队列 (10%) 3 次。

基于这些结果，选择 6 mg/kg 作为注册随机 3 期研究剂量。此外，在 Dato-DXd 治疗中也观察到抗肿瘤活性 - 研究中的 ORR 为 35%，mDOR 为 9.5 个月。

5. (IMMU-132, SG)

IMMU-132 是一种新型 ADC，由靶向 mAb 与伊立替康的活性代谢物 SN-38 的铰链结合而成。在1/2期IMMU-132-01研究中，难治性转移性上皮癌患者接受不同剂量组的SG治疗（8、10、12mg/kg），其中患者的ORR为1< @6.7%，mDOR 6 个月，mOS 7.3 个月，mPFS 4.4 个月。另一项单臂、多中心研究包括接受过 SG8 或 10 mg/kg 治疗的患者，占疗效可评估人群的百分比，mDOR 6 个月，mOS 9.5 个月，0.2 个月。> 90% 的可评估肿瘤标本为高度阳性 (IHC2+/3+)，表明它们不能用作反应的预测性生物标志物。

在其他领域对新型靶向 ADC 进行早期试验