血管靶向药物贝伐珠单抗的不良反应及其管理进行深入解析！

一个世纪前，研究人员发现肿瘤生长伴随着血管化的增加。随着研究的深入，人们认识到血管生成是肿瘤发生发展的关键步骤，并提出了抑制血管生成治疗肿瘤的新策略[1]。血管内皮生长因子 (VEGF) 是最重要的促血管生成因子，在成人中具有有限且高度调节的正常生理作用，但肿瘤细胞可大量分泌 VEGF 并促进肿瘤血管生成。

血管靶向药物贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，可以特异性结合VEGF分子并阻断其作用。它在中国被广泛使用。在传统化疗的基础上，联合抗血管生成药物，患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显着延长。贝伐单抗的不良反应管理也因其广泛的临床应用而受到广泛关注。

我将对贝伐单抗的不良反应及其管理进行深入分析。

贝伐单抗已被批准用于多种癌症适应症并具有广泛的临床应用

贝伐单抗于 2004 年首次获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗转移性结直肠癌，基于一系列临床研究证明的生存获益；2007年获批治疗晚期非小细胞肺癌。目前，原研贝伐单抗在中国已获批用于六种适应症[2]：转移性结直肠癌、晚期/转移性或复发性非小细胞肺癌、复发性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌、持续性、复发性/转移性宫颈癌。

贝伐单抗常见的不良反应有哪些？

主要包括高血压、出血、蛋白尿、血栓栓塞、胃肠道穿孔、伤口愈合综合征、充血性心力衰竭、肠外瘘管形成、可逆性后脑病综合征等。

贝伐单抗的不良反应已在大量临床研究和实际应用探索中得到全面阐明。由于其独特的作用机制，贝伐单抗的不良反应不同于一般化疗药物。临床医师在使用本品时应注意观察并及时处理这些不良反应。一些较常见的与贝伐单抗相关的不良反应，如高血压、蛋白尿等，可以通过常规方法控制；一些不太常见但较严重的不良反应，如咯血、胃肠道穿孔等，选择合适的患者可以避免。

贝伐单抗的不良反应应该如何处理？

▌高血压

高血压是贝伐单抗治疗各种实体瘤常见的不良反应。贝伐单抗引起的高血压是可控和可治疗的，临床研究中未发现高血压致死的病例报告。处理高血压的主要原则如下：

1.给药前，监测基线血压。对于治疗前有高血压的患者，在贝伐单抗治疗前血压应控制在150//以下；对于有高血压并发症（如脑血管意外、肾病等）的患者，可能需要更严格地控​​制血压水平。

2.服药期间，加强血压监测。对于那些在治疗期间发生高血压或加重原有高血压的患者，在停止治疗后仍应定期监测血压。

3.治疗方法：如果出现高血压，应根据不同情况采用常规降压药物治疗；如果患者有中度或更高的高血压（收缩压高于舒张压100 mmHg），应暂停抗血管生成药物和降压治疗，直至血压恢复到治疗前水平或低于150/小时，可恢复抗肿瘤血管生成药物；如果患者在治疗1个月后高血压仍未得到控制或发生高血压危象，应永久停用抗血管生成药物。

▌出血

贝伐单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的出血分为两类，一类是非肿瘤相关的轻度皮肤黏膜出血，最常见的是1级鼻出血。在III期研究中，贝伐单抗联合化疗组3级及以上的鼻出血发生率0.7%，3级及以上消化道出血发生率0.9%。另一类是肿瘤相关出血，即肺出血和咯血。

在一项肺癌的早期 II 期研究中，贝伐单抗联合化疗组 9% 的患者出现严重咯血，这使得咯血成为贝伐单抗治疗肺癌的一个令人担忧的副作用。经分析，组织学鳞状细胞癌可能是大咯血的危险因素。因此，后续贝伐单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的研究均以鳞状细胞癌为排除标准，进一步排除了侵犯大血管的肿瘤。患者咯血的发生率明显降低。

对于出血副作用的发生，做好预防工作很重要。审慎选择病例是保证用药安全的前提。贝伐单抗禁用于以下任何情况：

1.大咯血：3个月内咯血一次>2.5ML鲜红血；

2.肿瘤侵犯大血管：有影像学证据显示肿瘤邻近和环绕大血管；

3.鳞癌患者：因为肿瘤常靠近大血管，容易出现空洞；

4.中枢神经系统出血史。

▌蛋白尿

蛋白尿是贝伐单抗联合化疗治疗各种肿瘤的另一种常见不良反应。在非小细胞肺癌和 SAiL 研究中，贝伐单抗联合化疗 3 级或以上蛋白尿的发生率为 0.1%-3%，而在中国一项贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的研究中， -小细胞肺癌，3级或以上蛋白尿的发生率8.6%。蛋白尿的预防和监测应注意以下几点：

1.在开始贝伐单抗治疗前测量 24 小时尿蛋白定量；

2.如果尿蛋白水平≥2g/24h，应推迟抗血管生成药物治疗，直至尿蛋白水平恢复<2g/24h；

3.每次抗血管生成药物给药前48小时内，所有患者均应做尿蛋白试纸，尿蛋白2+患者应进行24小时尿蛋白检测；

4.停止贝伐单抗治疗后，仍应每 3 个月检测一次 24 小时尿蛋白，直至 24 小时尿蛋白小于 1 g。

一旦出现蛋白尿，应遵循以下原则：

1.蛋白尿后，根据尿蛋白调整贝伐单抗的使用；

2.尿蛋白1+～3+或24小时尿蛋白

4.4级蛋白尿（肾病综合征），永久停用抗血管生成药物；

5.蛋白尿，ACEI或ARB可作为一线治疗，非二氢吡啶类钙离子拮抗剂或醛固酮受体拮抗剂作为二线治疗。

▌血栓栓塞

贝伐单抗相关血栓栓塞事件的管理原则包括：

1.有 ATE 病史的患者应谨慎使用贝伐单抗，>65 岁的老年患者应使用血栓栓塞事件监测。

2.如果出现任何等级的 ATE，请停用贝伐单抗。

3.如果发生3级及以上深静脉血栓形成，贝伐单抗应停药2周。若2周后抗凝效果稳定，无3级及以上出血事件，肿瘤未侵犯大血管，可重新开始贝伐单抗单克隆抗体治疗。

4.一旦发生肺栓塞，适当对症治疗，停用贝伐单抗。

▌胃肠穿孔

胃肠道穿孔的发生率虽低，但由于死亡率高，在临床应用中应引起重视。临床管理的原则包括：

1.有腹腔炎症、肿瘤坏死、憩室炎、放化疗相关性结肠炎、既往胃肠道梗阻/穿孔史、老年患者（可能有憩室或腹部血管动脉狭窄等合并症）慎用与贝伐单抗。

2.在整个治疗期间加强监测，如果患者出现腹痛等症状，鉴别诊断应考虑胃肠道穿孔的可能。

3.一旦发生胃肠道穿孔，立即治疗并永久停用贝伐单抗。

▌ 伤口愈合综合症

目前建议对需要治疗的伤口愈合综合征患者暂停使用贝伐单抗；对于择期手术的患者，手术前后1个月内不推荐使用贝伐单抗；对于接受急诊手术的患者，风险收益评估后决定。

▌充血性心力衰竭 (CHF)

在 SAiL 研究中，4.8% 的患者发展为 CHF。在中国贝伐单抗联合化疗的晚期临床研究中，未发生CHF。贝伐单抗不应用于 6 个月内有心血管意外/心肌梗塞病史、不稳定型心绞痛、严重心功能不全（NYHA ≥2 级）或需要药物治疗的严重心律失常的患者。临床应用时，应仔细询问病史，密切监测心功能。

▌胃肠瘘形成

研究表明，肠外瘘形成患者的共同点是同时接受过化疗和放疗，且大部分有食管炎病史。因此，在贝伐单抗治疗前，应注意病史，以及食管镜、胃镜、阴道镜、膀胱镜等检查史，治疗期间注意监测。发生内脏瘘的患者应停用贝伐单抗。

▌可逆性后脑病综合征

这是贝伐单抗不常见的副作用，在各种临床研究中的发生率

“事前预防、事中监控、事后应对”是关键

随着抗血管生成药物在临床上的应用越来越广泛，除了上述不良反应管理外，还有其他需要注意的地方。首先，有严重心血管疾病史，如冠心病、充血性心力衰竭等。患者，贝伐单抗应慎用。

其次，抗血管生成药物应在大手术后至少 24-28 天使用，或直至手术伤口完全愈合。治疗期间，如果患者出现伤口愈合困难等并发症，应停用抗血管生成药物直至伤口完全愈合，需要择期手术的患者也应停止使用抗血管生成药物4-6周。

第三，使用贝伐单抗前应与有生育能力的女性讨论生育保护问题，避免在孕期使用，育龄妇女在使用贝伐单抗时也应采取适当的避孕措施。

第四，建议女性在贝伐单抗治疗期间和贝伐单抗治疗后六个月内停止母乳喂养。

在使用贝伐单抗前，要充分了解并认真评估药物风险，规范用药，降低不良反应风险。必要时，在专科医生指导下，充分遵循事前预防、事中监测、事后应对的原则。