▶奥希替尼一线用药和二线用药的耐药机制

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是众所周知的针对非小细胞肺癌（）患者的靶向药物，三代EGFR-TKI已在临床实践中得到实际应用。

接受第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗的非小细胞肺癌 () 患者通常在 10 至 14 个月后出现疾病进展，大约 50% 的疾病进展是由于 EGFR 耐药突变的发生。药物突变，研发出第三代EGFR-TKI奥希替尼，又称®1。

以往EGFR阳性患者通常先使用第一代和第二代EGFR-TKI，检测到耐药后检测突变，然后按用药顺序使用第三代EGFR-TKI1。

但现在，2018年一项III期研究的最新结果报道，与第一代EGFR-TKI相比，奥希替尼在晚期EGFR突变的一线治疗中显着延长了无进展生存期（18.9 vs 1< @0.2个月）2、基于众多国际权威指南的一致推荐，包括亚洲患者首部临床指南——2019泛欧转移临床实践指南、国家综合癌症网络（NCCN）指南等。被用作 EGFR 阳性患者的一线药物 3,4。

奥希替尼可以显着延长患者的无进展生存期，但也面临耐药问题。

▶为什么奥希替尼会产生耐药性？

▶如何克服耐药性？

▶奥希替尼一线和二线治疗后耐药机制与后续治疗有何区别？

01

一线治疗对奥希替尼的耐药机制比二线治疗简单

到目前为止，已经确定了几种奥希替尼耐药机制，分为EGFR依赖性耐药机制，如EGFR突变、扩增和缺失，以及EGFR非依赖性耐药机制、旁路基因突变、组织学转化和表型变化1。对一线和二线奥希替尼的耐药机制不同，如下表 6 和表 7 所示。

无论奥希替尼一线还是二线治疗，耐药后MET扩增和突变的比例最大，后续治疗方案也应以克服这两种基因突变为主。

奥希替尼一线治疗后合并突变的比例低于二线治疗（14% vs 19%）。从3个或4个突变的组合类型也可以看出。一线治疗后的突变发生率也低于二线治疗。后者更简单，这可能与肿瘤克隆进化有关。

02

指南建议部分患者在奥希替尼耐药后仍可使用奥希替尼继续治疗

2019年泛亚指南IA类建议，对于EGFR激活突变的IV期患者，如既往靶向治疗（包括奥希替尼）后出现全身性进展或局部治疗后局部进展后出现全身性进展，如果突变阳性，继续使用奥希替尼治疗3 .

在 NCCN 指南中，对于多发转移的患者，考虑停止奥希替尼治疗，转而使用其他全身治疗；而对于进展缓慢或单独进展的患者，奥希替尼仍可继续局部治疗。

主要包括以下三种情况：

① 无症状进展；

②有症状的脑转移瘤（配合脑转移瘤的治疗，如全脑放疗等）；

③有症状的全身（颅外）孤立性病变。

03

主要耐药突变的靶向治疗策略

3.1

突变

奥希替尼一线耐药发生率为7%，不会出现，后续治疗可转回第一代/第二代TKI。

奥希替尼二线治疗后，通常联合发生，后续治疗相对复杂：

①如果缺失和突变在同一条染色体上，即顺式模式，对目前所有EGFR TKI均耐药，可采用后续化疗；

②如果两个突变在不同的染色体上，即模式，可以使用一代和三代TKI的组合8。

以嬗变模式为例9：

一名 43 岁中国男性患者，右下叶周围恶性肿瘤病灶伴右肺门淋巴结和脑转移，分别接受阿法替尼、奥希替尼、奥希替尼联合厄洛替尼、紫杉醇-卡铂治疗——贝伐单抗联合化疗（PCB） ，培美曲塞+贝伐单抗化疗（PmB）作为一线、二线、三线、四线和五线治疗。

五线治疗失败后，使用厄洛替尼和奥希替尼进行再激发治疗，48天后神经功能下降，停药。在二线奥希替尼和 PmB 方案失败后检测到反式突变。

3.2

MET扩增

对于 MET 扩增耐药突变的治疗，目前的研究已经证实，奥希替尼联合 MET 抑制剂（如克唑替尼）可以成功克服10。

综上所述，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者可获得更长的无进展生存期，患者耐受性良好。

从耐药机制来看，无论是作为一线还是二线治疗，突变和MET扩增是奥希替尼继发耐药的主要耐药机制，但一线耐药机制更好、更简单。因此，应积极进行常规基因检测，指导耐药后的后续治疗。

对于缓慢进展或孤立病灶的奥希替尼耐药患者，可继续与其他治疗联合使用奥希替尼。奥希替尼耐药后无其他治疗靶点的患者可考虑化疗。

参考

1.唐 ZH, et al. 莱特。2018 年 4 月 28 日；420:242-246.

2. JC 等人。N Engl J Med。2018 年 1 月 11 日；378(2):113-125.

3.吴友林，等。安。2019 年 2 月 1 日；30(2):171-21<@0.

4...V3.

5.美国国家癌症研究所 (NCI) 癌症术语词典。

6.2018 年 ESMO。不： 。

7.2018 年 ESMO。不： 。

8. V 等人。肺水库。2018年4月；7(2):S165-S17<@0.

9.王 Z 等人。Ĵ。2019 年 4 月；14(4):e81-e82

1<@0.王毅，等。肺 。2018 年 4 月；118:105-11<@0.